半合成胍脒脂糖肽在体内外的强效抗菌活性

2024-08-22 Thu
半合成胍基脂类糖肽抗生素的开发及其在体内外抗菌活性研究背景介绍随着抗菌药物开发的减缓和耐药菌株的迅速增加，抗菌素耐药性已成为威胁人类健康的重大问题。尤其是革兰氏阳性病原体，如耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA），越来越多地造成社区和医院获得性感染，导致显著的病患率和死亡率。自从万古霉素问世以来，它被广泛用于治疗MRSA及其他革兰氏阳性病原体引起的感染。然而，近年来，耐万古霉素的临床分离株不断出现，对临床治疗带来了新的挑战。这些耐药株包括万古霉素中介金黄色葡萄球菌（VISA）、异质性VISA（具有一个耐药亚群）以及万古霉素耐金黄色葡萄球菌（VRSA），均表现出对万古霉素的不同程度耐药性。此外，耐万古霉素肠球菌（VRE）也成为严重的临床问题，目前估计30％的相关性感染对万古霉素无效。
研究目的本研究旨在开发一种新型高效的半合成糖肽类抗生素，以应对目前面临的多药耐药革兰氏阳性病原体感染问题。现有糖肽类抗生素例如泰拉万星（telavancin）虽然具备较强的抗菌活性，但其毒性和不良药代动力学特性限制了使用。因此，研究开发一种兼具高抗菌活性和良好安全性的糖肽抗生素显得尤为重要。
论文来源本文由Emma van Groesen、Elma Mons等研究团队完成，分别来自莱顿大学、波恩大学等多个研究机构。研究成果发表于2024年8月7日的《Science Translational Medicine》杂志。
研究流程本文通过以下步骤展示了新型抗生素EVG7的开发和测试过程：
1. 设计与合成方向：
- 采用选择性还原胺化的方法，在万古霉素的特定位置引入胍基和脂肪基团。
- 制备了一系列包含不同脂肪尾部的胍基糖肽。
体外评价：
通过肉汤微量稀释法测试这些化合物对不同革兰氏阳性菌株的抗菌活性。
测试结果表明，大多数化合物的抗菌活性均优于万古霉素。
体内评价：
在鼠大腿感染模型中，通过皮下或静脉给药评估EVG7的体内抗菌效果。
结果表明，即使在使用较小剂量的情况下，EVG7的抗菌效果也优于万古霉素。
毒性评估：
EVG7在HepG2和HEK293细胞中的细胞毒性试验结果显示，即使在高浓度下也无细胞毒性。
在Ames试验中，EVG7不表现出致突变性。
在大鼠重复染毒试验中，EVG7呈现出较良好的耐受性和低肾毒性。
主要结果抗菌活性：
EVG7表现出对多种革兰氏阳性菌株的显著抗菌活性，MIC值显著低于万古霉素，与临床使用的其他糖肽类抗生素相比亦不遑多让。
EVG7在MRSA和VISA的体内感染模型中，展示了良好的抗菌效果。
毒性与药代动力学：
EVG7在体外试验中显示低毒性，在大鼠体内展示出良好的安全性。
药代动力学研究表明，EVG7具有较好的体内稳定性和较高的血浆蛋白结合率。
机制研究：
EVG7能与细菌细胞壁前体Lipid II结合，有效阻断细胞壁合成，并在一定程度上克服了万古霉素耐药性。
结论和意义本文报告了胍基脂类糖肽抗生素的开发过程及其显著的抗菌活性和良好的安全性特性。这些化合物，尤其是EVG7，表现出优异的体内外抗菌活性和优良的毒性安全性，具有潜在的临床应用价值。接下来，将对其展开更高级的体内模型评估，以深入了解其毒性和药代动力学特征，并确定其在严重革兰氏阳性菌感染治疗中的临床潜力。
研究亮点新型抗生素：
开发了包含胍基和变脂肪基团的半合成糖肽，展示了高效抗菌活性。
有效克服耐药性：
EVG7能够与万古霉素耐药菌株的Lipid II结合，并展示了显著的抗菌效果。
毒性低：
EVG7在体内外的安全性研究中展示了较低的毒性，特别是在肾毒性研究中表现优异。
应用前景本研究开发的胍基脂类糖肽抗生素，有望在临床上替代目前广泛使用但存在显著毒性的糖肽类抗生素，解决革兰氏阳性菌引起的严重感染，尤其是在多药耐药菌株盛行的背景下。未来需进行进一步的临床研究，以确认其安全性和有效性。这将为抗菌药物的开发和耐药问题的解决带来新的希望。