通过驻留巨噬细胞调节血管内皮的代谢控制对胰岛素敏感性的影响

2024-11-10 Sun
内皮细胞通过驻留巨噬细胞的代谢调控影响胰岛素敏感性近年来，代谢性疾病，尤其是胰岛素抵抗和糖尿病，已成为全球范围内的重大健康问题。肌肉组织作为人体葡萄糖代谢的主要器官之一，其胰岛素敏感性与体内整体葡萄糖稳态的维持密切相关。然而，影响肌肉组织胰岛素敏感性的因素复杂多样，除肌肉细胞自身的代谢调控外，肌肉组织微环境中的其他细胞，尤其是驻留在肌肉中的巨噬细胞的作用逐渐受到关注。本文由Jing Zhang等人发表在《Cell Metabolism》上，题为“Endothelial Metabolic Control of Insulin Sensitivity through Resident Macrophages”，研究了内皮细胞（Endothelial Cell，EC）如何通过代谢调控驻留巨噬细胞来影响肌肉的胰岛素敏感性。
一、研究背景与问题提出众所周知，内皮细胞不仅是血管的组成成分，还在代谢物质的转运和器官稳态的维持中发挥重要作用。然而，目前对于内皮细胞在葡萄糖稳态中的作用了解仍较为有限。作者指出，尽管肌肉内皮细胞表达葡萄糖转运蛋白GLUT1，但其是否对肌肉葡萄糖摄取有显著贡献尚未明确。此外，驻留在肌肉中的巨噬细胞在维持肌肉的稳态中扮演了关键角色，它们不仅通过清除损伤细胞来维持组织完整性，还在代谢信号的调控中发挥作用。基于此，该研究旨在探讨内皮细胞的代谢状态如何通过调控肌肉驻留巨噬细胞，从而影响胰岛素敏感性。
二、研究来源与方法该研究由来自瑞士ETH Zurich、丹麦University of Copenhagen、美国Harvard Medical School等多所知名机构的研究者联合完成，发表于2024年11月的《Cell Metabolism》。研究团队利用了多种基因改造小鼠模型、代谢组学分析、流式细胞术及RNA测序等手段，详细研究了内皮细胞GLUT1在肌肉组织中的作用机制。
三、研究流程内皮细胞GLUT1基因敲除模型的构建：研究团队通过构建特异性敲除GLUT1基因的内皮细胞小鼠（GLUT1^DEC），发现该敲除不会影响血管结构和通透性。为了研究GLUT1是否参与跨内皮的葡萄糖运输，团队进行了糖夹钳实验，结果显示敲除GLUT1并不影响肌肉的葡萄糖摄取，说明GLUT1可能并非肌肉葡萄糖转运的决定性因素。
驻留巨噬细胞表型和功能的影响：进一步的分析表明，GLUT1的敲除显著增加了血管附近的驻留巨噬细胞数量。流式细胞术分析揭示，这些驻留巨噬细胞具有低表达MHC II、高表达Lyve1和Timd4等特征，符合胚胎来源的巨噬细胞亚群表型。这一群体在GLUT1敲除后表现出显著的增殖和活化。
驻留巨噬细胞的调控机制：为了深入理解GLUT1敲除如何引发巨噬细胞的增殖和活化，研究团队进行了RNA测序分析，结果显示在GLUT1敲除的内皮细胞中，炎症反应和白细胞活化相关通路显著富集。此外，研究发现敲除GLUT1会增加一种称为Osteopontin（OPN）的分泌。通过实验，作者确认了GLUT1敲除所引发的内皮细胞代谢重编程通过促进OPN分泌，进一步激活并增加了驻留巨噬细胞数量。
抑制驻留巨噬细胞改善胰岛素敏感性：通过注射抗体抑制驻留巨噬细胞增殖，研究团队观察到GLUT1敲除小鼠的胰岛素敏感性得到显著改善，证明了这些巨噬细胞的积累与胰岛素抵抗之间的直接联系。
OPN与胰岛素敏感性的联系：为了探讨OPN的具体作用机制，研究团队进一步构建了双基因敲除模型（GLUT1/Spp1^DEC），即同时敲除GLUT1和OPN。结果显示，OPN的缺失完全阻止了驻留巨噬细胞的增殖，并恢复了肌肉的胰岛素敏感性。这表明OPN是GLUT1代谢重编程诱导巨噬细胞增殖和胰岛素抵抗的关键因子。
四、研究结果该研究的主要发现如下：
GLUT1的代谢重编程：GLUT1敲除后，内皮细胞的葡萄糖代谢发生重编程，代谢途径从下游糖酵解转向支持OPN分泌的支路，如磷酸戊糖途径和丝氨酸合成通路。研究表明，GLUT1的敲除触发了OPN的分泌，而这一过程依赖于丝氨酸代谢。
OPN与驻留巨噬细胞的调控作用：内皮细胞分泌的OPN通过结合Itga9受体，激活并促进驻留巨噬细胞的增殖和表型转化，从而影响胰岛素敏感性。
驻留巨噬细胞对胰岛素抵抗的影响：驻留在肌肉中的巨噬细胞在GLUT1敲除条件下会增加积累和活化，这些细胞通过释放炎症因子进一步降低肌肉的胰岛素敏感性。
五、研究结论和意义该研究阐明了肌肉组织中的内皮细胞如何通过代谢状态调控驻留巨噬细胞的表型和功能，从而影响胰岛素敏感性。研究揭示了一个全新的代谢调控机制，即GLUT1通过代谢重编程影响OPN的分泌，进而调控驻留巨噬细胞的积累和活化。这一机制的发现具有重要意义，因为它不仅拓宽了我们对代谢性疾病的认识，还为干预胰岛素抵抗提供了新的靶点。
六、研究亮点与创新点内皮细胞的代谢调控作用：传统上，内皮细胞被视为被动的血管组成成分，而该研究展示了其在葡萄糖稳态和代谢调控中的积极作用。
发现新的代谢—免疫交互机制：研究揭示了内皮细胞通过OPN调控驻留巨噬细胞从而影响胰岛素敏感性的机制，为代谢性疾病的研究提供了新视角。
提供潜在治疗靶点：内皮细胞GLUT1与OPN之间的关系以及其对驻留巨噬细胞的影响为代谢性疾病，尤其是胰岛素抵抗的治疗提供了潜在的靶点。
七、研究的局限性与未来展望作者指出，本研究采用了体外的骨髓来源巨噬细胞进行部分实验，而这种细胞模型可能无法完全模拟驻留在特定组织中的巨噬细胞特性。此外，尽管该研究聚焦于肌肉组织中的内皮细胞与巨噬细胞的相互作用，但其他组织中的类似机制尚待验证。
未来的研究可以探讨这种内皮细胞与驻留巨噬细胞之间的相互作用是否在其他组织中同样存在，是否与其他病理过程相关，例如肿瘤微环境中的免疫调控。此外，研究还可以探索其他内皮细胞分泌因子是否对组织稳态和代谢调控产生类似的影响。
总结本文从代谢调控角度出发，探讨了肌肉内皮细胞GLUT1的作用，揭示了其通过分泌OPN调控驻留巨噬细胞从而影响胰岛素敏感性的机制。这一研究不仅拓宽了我们对内皮细胞在代谢疾病中的理解，还为未来代谢性疾病的干预提供了潜在的治疗靶点。