肉瘤中的药物敏感性和耐药性景观

2024-11-12 Tue
背景介绍该研究所探讨的是肉瘤（sarcoma）患者个体的药物敏感性和抗性景观。肉瘤是一类来源于间充质的肿瘤，种类繁多，包括骨肉瘤、软组织肉瘤等，患者多为年轻人。虽然肉瘤的年发病率较低，但其致死率很高。例如，骨肉瘤在年轻患者中的癌症死亡原因中排名第三。现有治疗手段包括手术切除、化疗、靶向治疗和放疗，但这些方法往往无法治愈，许多患者的五年生存率较低。由于肉瘤的异质性及其亚型的多样性，有效治疗方案难以确定，因此迫切需要新型个性化治疗方案。
近年来，精准医疗技术逐渐成为帮助识别可行特征、提升患者治疗效果的重要工具。常用的方法包括下一代测序（NGS）和免疫组化（IHC），用于识别分子改变和潜在的药物靶点。然而，遗传变异的复杂性和化疗及靶向治疗的有效性有限，使得通过基因精准医学选择药物的效果往往不尽如人意。因此，研究人员开发了基于患者来源的肿瘤类器官（patient-derived tumor organoids, PDTOS）的功能性检测方法，以弥补基因检测的不足。这种方法不仅具有处理和预测治疗反应的优势，还能够在短时间内为每位患者提供可行的治疗信息。
研究来源本文由 Ahmad Al Shihabi 及其合作者撰写，发表于2024年10月3日的《Cell Stem Cell》期刊。研究团队主要来自加州大学洛杉矶分校（UCLA）等多家研究机构，利用从超过110份肉瘤标本中培养的患者来源的类器官，研究了不同类型肉瘤的药物敏感性和抗性。
研究流程本文是一项资源性研究，分析了21种肉瘤类型的患者和亚型特异性反应。研究中总共收集了126位患者的194份标本，涵盖了24种肉瘤亚型。样本的采集和处理如下：
样本收集与制备：样本来自 UCLA 健康中心的活检或手术切除的肉瘤组织。收集后进行组织消化，将肿瘤细胞培养在三维基质中生成类器官。
组织学与分子特征检测：对类器官和母体肿瘤进行组织病理学分析，确认肿瘤细胞的存在并保持体外的主要特征。同时，采用 RNA 测序分析肿瘤和类器官的分子特征。
药物敏感性高通量筛查：使用高通量筛查平台对类器官进行药物敏感性测试，包括单一药物和药物组合，结果能够在手术后一周内获得。药物敏感性与肿瘤亚型、治疗历史、疾病进程等临床特征相关。
研究中使用的类器官培养保持了肉瘤亚型的组织学和分子特征，通过多种分子和表型指标来验证类器官的代表性。这些类器官展示了不同的体外生长动态，这表明类器官在这种标准化培养条件下能够保留亚型和患者特异性的肉瘤表型。
主要研究结果类器官的药物敏感性药物敏感性分析：在92个筛查的标本中，超过80%的样本对一种以上的药物表现出显著的敏感性，约19.6%的样本未对任何药物表现出显著反应。对于特定药物的敏感性差异，某些样本展现出独特的敏感性和耐药性，例如某些类器官对 MEK 抑制剂 trametinib 表现出高敏感性，但对其他药物则较为耐药。
组合治疗效果：部分样本对药物组合如吉西他滨-多西他赛组合显示出较强的敏感性。结果表明，药物组合可以提高药物的疗效，有助于个性化治疗策略的制定。
临床特征对药物反应的影响研究还探讨了临床特征（如患者年龄、病变类型、治疗历史）与药物反应之间的关联。例如，有接受过系统治疗的肿瘤对 mTOR 抑制剂和多靶点酪氨酸激酶抑制剂（如 lenvatinib 和 cediranib）表现出更高的敏感性。年龄与药物反应的关系显示，来源于成年患者的类器官对 cediranib 的耐药性较强，而来源于年轻患者的类器官对 cediranib 更敏感。
研究结论通过 PDTOS 的高通量筛查平台，该研究团队成功描绘了肉瘤药物敏感性和抗性的全景图，揭示了不同肉瘤亚型和患者个体的独特敏感性和耐药模式。本文的研究结果验证了类器官在功能性精准医学中的潜力，尤其是在肉瘤这种异质性强、传统治疗方案有效性低的癌症类型中。
功能性精准医学的价值：通过类器官的快速检测系统，可在短时间内生成可操作的治疗建议。研究中，约59%的样本显示对至少一种 FDA 批准或 NCCN 推荐的治疗方案有显著反应。
异质性与个性化治疗：药物敏感性检测还发现了许多亚型特异性和患者特异性的敏感性和耐药性，为患者制定个性化治疗方案提供了支持。
潜在的应用前景：类器官筛查平台具有广泛的应用潜力，有助于识别治疗无效的案例，避免不必要的治疗，从而提升治疗效果。此外，还可以帮助发现新的适应症和适合的治疗药物组合。
研究亮点快速生成类器官：该平台可在手术后一周内完成药物敏感性测试，为临床决策提供即时支持。
高个体化的敏感性检测：类器官检测揭示了不同肉瘤亚型的特异性药物反应，例如对 mTOR 和 MEK 抑制剂的差异性敏感性。
精准药物选择：在59%的样本中找到至少一种FDA批准或NCCN推荐的有效方案，展示了类器官平台在精准医学中的应用前景。
异质性与个体化的精准医疗：通过多次检测同一患者的不同样本，研究展示了体内不同肿瘤位点的药物反应差异，强调了在高度异质性肿瘤如肉瘤中个体化治疗的重要性。
意义和价值该研究展示了 PDTOS 在肉瘤患者药物筛查中的应用潜力。其能够快速生成个体化的治疗方案，有助于优化患者的治疗效果。同时，类器官的筛查平台还能够用于挖掘不同药物的适应症和药物组合，为临床治疗提供了重要参考。这种功能性精准医学的手段可以作为基因检测的补充，进一步推动肉瘤及其他癌症的个性化治疗。