Revumenib在KMT2A重排复发或难治性急性白血病中的疗效与安全性研究
学术背景
急性白血病（Acute Leukemia）是一种由造血细胞基因突变引起的恶性血液疾病，其特征是造血过程中的分化阻滞和细胞增殖失控。其中，KMT2A基因重排（KMT2A-rearranged, KMT2Ar）在儿童和成人急性白血病中的发生率高达10%，尤其是在某些类型的婴儿和儿童急性白血病中更为常见。KMT2Ar白血病通常与药物耐药性和不良预后相关，尤其是在经过多次治疗后，患者的缓解率极低。目前，针对KMT2Ar白血病的靶向治疗尚未获批，患者主要依赖常规化疗或Venetoclax联合治疗，但效果有限。
Menin蛋白是KMT2Ar白血病发病机制中的关键介质，它与KMT2A蛋白复合物结合，促进HOX基因的表达，进而驱动白血病的发生。临床前研究表明，阻断Menin-KMT2A相互作用可以逆转这种异常的基因表达，促进造血分化并产生抗白血病效应。基于这一机制，Revumenib作为一种口服小分子Menin-KMT2A相互作用抑制剂，在早期临床试验中显示出良好的安全性和初步疗效。
论文来源
本论文由Ghayas C. Issa、Ibrahim Aldoss等来自多个研究机构的学者共同撰写，包括The University of Texas MD Anderson Cancer Center、City of Hope National Medical Center、Memorial Sloan Kettering Cancer Center等。该研究于2024年8月9日发表在Journal of Clinical Oncology上，题为“Menin Inhibition with Revumenib for KMT2A-Rearranged Relapsed or Refractory Acute Leukemia (AUGMENT-101)”。
研究流程
研究设计
AUGMENT-101是一项I/II期、开放标签、剂量递增和扩展研究，旨在评估Revumenib在KMT2Ar或NPM1突变的复发/难治性（R/R）白血病患者中的疗效和安全性。本文报告了II期注册部分的结果。研究在五个国家的22个临床中心进行，患者年龄≥30天，患有KMT2Ar急性白血病或AML伴NPM1突变。Revumenib每12小时口服一次，剂量为163 mg（体重<40 kg的患者为95 mg/m²），并与强效细胞色素P450抑制剂联合使用，治疗周期为28天。
患者纳入
研究纳入了94名患者，中位年龄为37岁（范围：1.3-75岁），其中78名患者为AML，14名为ALL，2名为混合表型急性白血病（MPAL）。患者均经过多次治疗，43.6%的患者接受了≥3线治疗。
主要终点
研究的主要终点是完全缓解（CR）或部分血液学恢复的完全缓解（CRh）率，以及Revumenib的安全性和耐受性。次要终点包括总体缓解率（ORR）、缓解持续时间和总生存期（OS）。
数据分析
研究采用Simon两阶段设计，计划在64名成年患者中评估CR + CRh率，预设的无效性分析在38名患者中进行。如果在前38名患者中观察到≥5例缓解，则继续入组。
主要结果
安全性
在94名患者中，93名（98.9%）出现了治疗相关的不良事件（AE），最常见的AE包括发热性中性粒细胞减少（37.2%）、分化综合征（16.0%）和QT间期延长（13.8%）。14名患者（14.9%）因AE死亡。
疗效
在57名可评估疗效的患者中，CR + CRh率为22.8%（95% CI, 12.7-35.8），超过了预设的10%无效假设（p = 0.0036）。总体缓解率为63.2%（95% CI, 49.3-75.6），其中15名患者（68.2%）未检测到残留病灶。
缓解持续时间
CR + CRh的中位持续时间为6.4个月（95% CI, 3.4-未达到），中位总生存期为8.0个月（95% CI, 4.1-10.9）。
结论
Revumenib在KMT2Ar复发/难治性急性白血病患者中显示出较高的缓解率和可预测的安全性。研究结果表明，Revumenib单药治疗为这些患者提供了超越现有疗法的临床获益。此外，Revumenib的耐受性良好，分化综合征和QT间期延长等AE均得到有效管理。
研究亮点
- 重要发现：Revumenib在KMT2Ar白血病患者中显示出显著的缓解率，尤其是在经过多次治疗的患者中，CR + CRh率达到了22.8%。
- 创新性：这是迄今为止针对KMT2Ar白血病患者的最大规模靶向治疗研究，首次证明了Menin抑制剂在该患者群体中的临床价值。
- 应用前景：Revumenib的疗效和安全性为其在未来的联合治疗中的应用奠定了基础，尤其是在与BCL2或FLT3抑制剂等药物的联合使用中。
研究意义
本研究为KMT2Ar复发/难治性急性白血病患者提供了一种新的治疗选择，Revumenib的高缓解率和可预测的安全性使其成为该患者群体的重要治疗手段。此外，研究结果也为未来探索Revumenib在新诊断AML患者中的疗效提供了依据。