学术背景与问题提出

成纤维细胞生长因子受体抑制剂（FGFRi） 是一类用于治疗肝内胆管癌（iCCA）的靶向药物。尽管FGFRi在治疗iCCA方面显示出显著的疗效，但其长期使用可能带来的潜在并发症尚未得到充分研究。特别是，FGFRi是否与白内障的形成或进展有关，这一问题在临床实践中尤为重要。白内障是一种常见的眼部疾病，可能导致视力下降甚至失明。因此，了解FGFRi治疗是否与白内障的发生相关，对于优化患者的治疗方案和改善生活质量具有重要意义。

此前的研究表明，FGFR在眼部组织中广泛表达，FGFRi可能引发多种眼部不良反应，如干眼症、葡萄膜炎和中心性浆液性视网膜病变。然而，关于FGFRi对成人晶状体的影响，尤其是白内障的形成，相关研究非常有限。尽管在FGFRi的临床试验中，白内障并未被列为常见的不良事件，但已有少数病例报告和临床研究提示FGFRi可能与白内障的发生有关。因此，本研究旨在通过回顾性病例分析，探讨FGFRi治疗iCCA患者时白内障的发生率、临床特征及其相关风险因素。

论文来源与作者信息

本研究由Isabell Kassaye、Adam Alyafaie、Karen Zhang、Jacob Lifton、John D. Gordan、Robin Kate Kelley和Madeline Yung共同完成。这些作者分别来自加州大学旧金山分校（UCSF）的眼科和血液肿瘤科。研究数据来源于UCSF的肝胆组织库和登记系统，涵盖了2015年2月至2021年10月期间接受FGFRi治疗的iCCA患者。研究于2022年9月6日至2023年5月4日进行，数据分析则于2023年5月5日至9月6日完成。研究结果于2024年10月24日在线发表在JAMA Ophthalmology期刊上。

研究设计与方法

本研究是一项回顾性病例系列研究，旨在描述接受FGFRi治疗的iCCA患者中白内障的发生或进展情况。研究纳入了18名携带FGFR2基因异常的iCCA患者，这些患者在接受FGFRi治疗后进行了眼科评估。研究的主要结局是FGFRi治疗后新发或加重的白内障。白内障的定义包括：新发白内障、已有白内障的加重、需要白内障手术的指征，或最佳矫正视力（BCVA）下降至少两行。

研究采用了单变量和多变量统计分析方法，评估白内障形成与临床变量之间的关联。具体方法包括t检验、Fisher精确检验和双变量逻辑回归模型，用于分析FGFRi治疗的总时长和患者年龄与白内障发生的关系。

研究结果

在18名患者中，9名（50%）在FGFRi治疗后至少一只眼睛出现了新发或加重的白内障。其中，17只眼睛中有8只（47%）需要白内障手术。一名患者因白内障相关的晶状体膨胀性青光眼需要紧急手术。从FGFRi治疗开始到白内障发生或加重的中位时间为18个月（范围：1-23个月）。值得注意的是，9名患者中有5名（56%）在FGFRi停药后仍被诊断为新发或加重的白内障。

统计分析显示，发生白内障的患者接受FGFRi治疗的中位时间（13个月）显著长于未发生白内障的患者（5个月）。双变量回归分析进一步表明，FGFRi治疗时长与白内障的发生显著相关（OR=1.01，95% CI：1.00-1.02，p=0.048），而患者年龄与白内障的发生无显著关联。

讨论与结论

本研究首次系统性地探讨了FGFRi治疗与白内障发生之间的关系。尽管研究设计为回顾性，无法确定因果关系，但结果提示FGFRi治疗可能与白内障的形成或进展有关，尤其是在治疗时间较长的患者中。这一发现与先前临床试验中报告的白内障发生率较低的情况形成对比，可能是由于临床试验的随访时间较短，未能捕捉到停药后发生的白内障。

FGFR信号通路在晶状体的发育和维持中起重要作用，FGFRi可能通过抑制这一通路导致晶状体结构受损，进而引发白内障。此外，FGFRi治疗期间常见的高磷血症也可能与白内障的发生有关。研究还发现，部分患者在停药后仍出现白内障，提示FGFRi的长期抑制作用可能导致晶状体代偿性反应，停药后信号通路的反弹可能进一步加剧白内障的形成。

基于这些发现，研究建议在FGFRi治疗期间和停药后定期进行眼科检查，以早期发现和管理白内障。这对于改善患者的生活质量具有重要意义，尤其是在iCCA患者生存期有限的情况下。

研究亮点与意义

本研究的亮点在于首次系统性地揭示了FGFRi治疗与白内障发生之间的潜在关联，填补了该领域的知识空白。研究结果提示，FGFRi治疗可能增加白内障的风险，尤其是在治疗时间较长的患者中。这一发现为临床实践提供了重要的参考，建议在FGFRi治疗期间和停药后进行定期的眼科监测。

此外，研究还提出了FGFRi停药后白内障发生的机制假设，为进一步研究FGFRi对晶状体的影响提供了方向。尽管研究样本量较小，但其结果具有重要的临床意义，尤其是在iCCA患者中，白内障的发生可能进一步影响其生活质量。

研究局限性

本研究的局限性包括其回顾性设计、数据不完整性和样本量较小。由于研究依赖于病历记录，部分患者的眼科评估可能不够系统，导致白内障的发生率被低估。此外，iCCA患者的生存期较短，可能导致部分患者在发生白内障前死亡，进一步影响了研究结果的准确性。

尽管如此，本研究为FGFRi治疗与白内障发生之间的关系提供了初步证据，为未来的前瞻性研究奠定了基础。