卵巢癌患者基因组不稳定性模式的研究

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卵巢癌 基因组不稳定性 PARP抑制剂 同源重组缺陷 临床试验 BRCA突变 精准医学

关于卵巢癌基因组不稳定性研究的综合报道

背景与研究问题

卵巢癌作为一种致命的妇科恶性肿瘤，近年来的研究集中于拓展靶向疗法的可行性。多聚腺苷二磷酸核糖聚合酶（Poly(ADP-ribose) polymerase, PARP）抑制剂的引入，为治疗卵巢癌带来了划时代的治疗新选择，这种疗法尤其对患有同源重组缺陷（Homologous Recombination Deficiency, HRD）的患者具有显著疗效。然而，HRD的驱动因素除经典的BRCA1和BRCA2突变（BRCA1/2 mutations，以下简写为BRCAM）之外，还有哪些基因或变异参与其中仍不清晰。此外，关于非BRCA基因组不稳定性模式及其对HRD检测和精准治疗的影响也缺乏系统性的理解。

基于此，Alan Barnicle等研究者开展了一项开创性的分析，旨在利用6项临床试验（包括 SOLO1、PAOLA-1、STUDY 19、SOLO2、OPINION 和 LIGHT），探索近 2000 例卵巢癌患者的基因组不稳定性模式，系统揭示BRCA及非BRCA基因组驱动的HRD状态，为进一步优化PARP抑制剂和其他靶向疗法提供科学依据。

研究来源与方法

本文发表在2024年《Genome Medicine》上，由来自AstraZeneca、University of Lyon和Gustave Roussy等众多研究机构的科学家们携手完成。本研究使用来自SOLO1（NCT01844986）、PAOLA-1（NCT02477644）等6个II/III期临床试验的多中心数据，分析了2147例高等级卵巢癌患者的肿瘤样本。研究特别基于Myriad Genetics开发的Myriad myChoice® CDx检测方法，以GIS（Genomic Instability Score，基因组不稳定性评分）为指标，系统探讨了HRD在不同基因变异（BRCAM、Non-BRCA HRRM 或其他非HRRM）下的具体模式及其临床意义。

研究设计与工作流程

样本和基因检测

本研究主要针对包括BRCA1/2、非BRCA同源重组修复相关基因（Non-BRCA HRRM）和非HRRM基因（如PIK3CA、CCNE1等）的变异样本，评估GIS的模式和分布。核心流程如下：

  1. 患者与样本收集：

    • 总计2147例高等级卵巢癌患者的肿瘤标本，均为诊断时或化疗后获取。
    • 样本来源包括福尔马林固定石蜡包埋（FFPE）组织和血液样本。

  2. 基因组测序与GIS计算：

    • 基于Myriad myChoice®的方法检测同源重组缺陷（HRD），结合基因突变（包括BRCA和其他HRR基因），测算全基因组LOH（Loss of Heterozygosity, 杂合性丢失）、TAI（Telomeric Allelic Imbalance, 端粒等位基因失衡）、LST（Large-scale State Transition, 大规模状态转换）三个层次的GIS分数。

  3. 算法与统计分析：

    • 统计分析中将BRCAM（n=1021）、非BRCA HRRM（n=121）、以及非HRRM（n=1005）等三大群体样本GIS分组，对比回归分析GIS、HRD阳性（GIS ≥ 42）及双等位基因失活（Biallelic loss）模式分布。

研究核心创新

该研究首次将 GIS 与超过100个基因的交互分析结合，探讨非BRCA因素中潜在的HRD驱动机制，以及可能对PARP抑制剂疗效的启示。

研究结果

BRCAM的GIS特征及其HRD分布

BRCAM（BRCAM群体，占47.6%）的显著特征是高水平GIS和明显HRD阳性感染（93.9%达到HRD阳性）。具体发现包括：

  1. BRCA1 vs. BRCA2的差异：

    • BRCA1突变的中位GIS为64（IQR 55-71），显著高于BRCA2突变患者（中位GIS为59；p<0.001）。
    • 90%以上BRCAM的样本均鉴定为BRCA基因的双等位失活，无论是遗传性BRCA突变(germline)还是体细胞BRCA突变(somatic)，均表现为HRD高度相关性。

  2. LOH与GIS的联系：

    • 双等位基因失活的BRCA患者GIS显著增高（中位62），相较于单等位突变者（中位39；p<0.001）。

非BRCA HRRM与非HRRM的分析

非BRCA HRRM的GIS模式

非BRCA HRRM, 包括13种HRR修复相关基因（如RAD51C、RAD51D、BRIP1 和 PALB2），表现出下列特点：

  1. GIS高度可变：中位GIS为42（IQR 29-58），高于非HRRM但低于BRCAM。
  2. 基因特异性HRD驱动：
    • RAD51C、RAD51D 和 BRIP1突变患者的GIS均值均远超42，显示为典型HRD驱动基因（例如RAD51D的患例GIS为62）。
    • 与BRCA基因类似，这些基因的HRD表现均具有双等位失活相关性。

非HRRM的GIS模式

非HRRM（Non-HRRM，n=1005）的GIS则主要集中于低水平（中位32；IQR 20-55），但特定基因如NF1和RB1突变与高GIS显著相关。

  1. NF1、RB1 vs. CCNE1、PIK3CA：
    • NF1和RB1：突变相关GIS显著升高至49和55，显示这些基因可能通过其他修复路径影响HRD信号。
    • CCNE1和PIK3CA：显示较低的GIS水平（分别为24和32），且基本局限于非BRCAM状态。这与既往研究发现的CCNE1扩增和PIK3CA变异关联的铂类耐药密切相关。

临床研究的进一步线索

  • 不同实验数据间的不一致性：

    • 例如，在PAOLA-1中，非BRCA HRRM并没有普遍显示与HRD高度相关性，而在OPINION（主要包含RAD51C、RAD51D等突变患者）的GIS则显著更高。

  • 患者异质性意义：

    • 本研究表明，HRD状态的生物学基础可能远比现有基因组不稳定性模型更为复杂，需要通过多组学方式进一步分类。

研究结论及科学意义

本研究首次从基因组角度，系统性探讨了卵巢癌非BRCA基因在HRD中的作用，带来了多个重要启示：

  1. HRD阳性患者靶向治疗潜力巨大：

    • 除BRCAM外，非BRCA HRRM（如RAD51C和RAD51D等突变）患者同样可能从PARP抑制剂或其他DNA修复通路精准治疗中获益。

  2. 非HRRM患者潜在靶点解析：

    • 如NF1、RB1的活跃HRD特性，或CCNE1和PIK3CA的低HRD表型，可为靶向治疗组合提供方向。

  3. 为非妇科肿瘤的精准治疗提供参考:

    • 虽然卵巢癌是HRD特征的范例，研究中发现高GIS的非BRCA和非HRR基因（如RB1）的关联，为扩展PARP适应症提供了潜在依据。

此项研究不仅进一步揭示了卵巢癌基因组不稳定性背后的复杂机制，也为优化现有靶向治疗和探索新型疗法提供了不可或缺的科学依据。