肿瘤相关NK细胞通过IL-6/STAT3轴驱动MDSC介导的肿瘤免疫耐受
肿瘤相关NK细胞通过IL-6/STAT3轴驱动MDSC介导的肿瘤免疫耐受 —— Neo等人的研究
近年来，研究人员在深入探讨肿瘤免疫逃逸机制，以提高癌症免疫治疗的成功率。积累在肿瘤微环境中的CD8 T细胞是免疫检查点抑制疗法反应的关键决定因素，但肿瘤进展常伴随免疫耐受和免疫抑制不成熟髓系细胞（MDSCs）的积累。这些MDSCs在多种癌症类型中抑制抗肿瘤CD8 T细胞反应，而其生物学特性仍不完全明确。
文章背景及研究目的
本文作者探讨了NK细胞与髓系细胞之间的相互作用，旨在揭示肿瘤相关NK细胞如何通过IL-6/STAT3通路驱动MDSC的发育，从而介导肿瘤免疫逃逸。现有研究表明，NK细胞不仅能监视并消灭感染病毒和转变为癌细胞的细胞，其功能和表型的可塑性也在不同生理环境中有所差异。研究发现，NK细胞能够分泌多种细胞因子，包括GM-CSF和IL-10，这些因子可能影响髓系细胞在肿瘤微环境中的分化。然而，NK细胞如何在细胞间双向作用中影响髓系细胞的功能仍不清楚。
研究来源
本文作者包括Shi Yong Neo、Le Tong、Joni Chong等，主要来自卡罗林斯卡学院、新加坡免疫学网络、新加坡国立大学等机构。本文发表于2024年5月15日的《Science Translational Medicine》杂志上。
研究流程
基因签名和临床相关性 本研究首先通过思路基因解卷技术，分析接受免疫检查点治疗的患者样本，揭示了NK细胞和MDSCs之间的相互作用。通过一系列转录组学和单细胞转录组数据分析，研究人员在非响应者中发现了一种独特的炎症基因签名与NK细胞基因签名具有较强相关性。
NK细胞的肿瘤经验表型及免疫调节功能 随后，研究人员通过体外肿瘤曝光实验，观察到NK细胞在接触肿瘤后表现出特异性表型变化，包括CD69和Perforin的上调以及免疫抑制功能的获得。并通过RNA测序分析，揭示了这些肿瘤经验NK细胞在免疫激活和分化过程中基因表达的改变。
NK细胞对髓系细胞的影响 对于髓系细胞，研究人员观察到肿瘤经验NK细胞增强了单核细胞的抑制功能并抑制了抗原呈递，从而影响了肿瘤浸润淋巴细胞（TILs）的肿瘤识别。NK细胞同样增强了中性粒细胞的抑制能力，并通过诱导内质网应激响应使中性粒细胞在肿瘤微环境中得到维持。
患者癌组织中的NK细胞和髓系细胞表型分析 通过流式细胞术分析乳腺癌和肉瘤患者的肿瘤组织，研究发现肿瘤浸润NK细胞能够分泌多种细胞因子，包括IL-6，这与MDSCs标志物表现出较强的相关性，进一步实验证实了IL-6在NK细胞介导的髓系细胞作用中的关键角色。
肿瘤MHCI表达的影响 通过小鼠模型，研究人员发现肿瘤中IL-6水平的提高与高MHCI表达存在关联，且NK细胞在MHCI缺失的小鼠肿瘤中表现出较强的IFN-γ生成能力，进而通过影响NK细胞的相互作用削弱了髓系细胞的抑制功能。
研究结果
基因表达关联 在肿瘤样本中，独特的炎症基因签名与NK细胞基因签名在免疫检查点的非响应者中表现出较强的正相关性，这种关联在黑色素瘤和食道癌患者中尤为显著。
抑制性NK细胞表型 体外实验中，接触肿瘤的NK细胞表现出CD69+和Perforin-的表型，并分泌促炎症和免疫抑制因子，这些功能进一步抑制了CD8+ T细胞的增殖能力。
影响抗原呈递 NK细胞能够通过降低HLA-DR表达，干扰单核细胞的抗原呈递功能，从而削弱肿瘤浸润淋巴细胞（TILs）对肿瘤的识别。
维持中性粒细胞的存活 通过提高内质网应激应答，肿瘤相关NK细胞在体外和体内实验中维持了中性粒细胞的存活和抑制功能，这在肿瘤免疫逃逸中起到了关键作用。
验证细胞间相互作用 在乳腺癌和肉瘤患者的肿瘤组织中，IL-6的表达与MDSCs标志物呈现显著正相关，进一步证实了NK细胞在肿瘤免疫耐受中的关键作用。
研究意义
本项研究揭示了肿瘤相关NK细胞通过IL-6/STAT3轴驱动MDSC介导的肿瘤免疫耐受机制，这为深入理解肿瘤微环境中细胞间相互作用提供了新视角，并提示在癌症免疫治疗中调控NK细胞功能的潜在策略。研究结果表明在高NK细胞含量的肿瘤中，并不意味着良好的预后，反而可能促进免疫耐受的形成。因此，未来的治疗策略应考虑调控NK细胞的功能，避免其生成免疫抑制因子，并促进树突状细胞的发展和募集，为癌症治疗提供新的治疗途径。
研究亮点
揭示了NK细胞与MDSCs的关键相互作用机制 通过多种实验验证了肿瘤相关NK细胞利用IL-6/STAT3轴调控髓系细胞，从而促进肿瘤免疫逃逸。
提供了精准治疗的新靶点 通过抑制IL-6/STAT3信号通路，可以减轻免疫抑制，增强抗肿瘤T细胞反应，为肿瘤治疗提供了新的策略。
深入理解肿瘤微环境中的细胞间相互作用 研究结果强调了NK细胞在肿瘤微环境免疫调节中的复杂角色，并提供了未来研究的新方向。
该研究通过多层次的实验验证，揭示了肿瘤相关NK细胞在肿瘤免疫耐受中的关键作用，为癌症免疫治疗提供了重要的科学依据和潜在的治疗靶点。