新型WRN解旋酶抑制剂选择性靶向微卫星不稳定癌细胞

在当今肿瘤治疗领域，精准医疗持续成为研究热点和发展趋势。随着科学技术的进步，人们开始更为精准地理解肿瘤细胞的特性及其生存的依赖性，以期找到新的治疗靶点。尤其是基于合成致死原理的策略，即针对肿瘤特有的遗传缺陷进行靶向治疗的药物研发，成为解决癌症治疗棘手问题的新希望。合成致死策略主要是基于肿瘤细胞与正常细胞在分子层面的差异，通过靶向那些对于肿瘤细胞存活至关重要，但对正常细胞影响较小的分子机制，达到选择性杀死肿瘤细胞，而不损害正常细胞的目的。

微卫星不稳定性（Microsatellite Instability, MSI）是一种肿瘤遗传特征，常见于一些错配修复（Mismatch Repair, MMR）缺陷型癌症，如结直肠癌、子宫内膜癌和胃癌等。由于这类肿瘤细胞在基因组DNA水平上存在不稳定性，它们的表面会展现出大量新抗原，因此在免疫治疗方面表现出一定的敏感性。然而，这类肿瘤也存在对免疫治疗的耐药性问题，特别是在转移性情况下，这使得开发新的治疗策略变得非常迫切。

WRN蛋白是一种具有解旋酶和外切酶活性的酶，在保持基因组完整性方面发挥重要作用。遗传性WRN缺失会导致Werner综合征，其特点包括过早衰老和增加的癌症风险。最近有研究发现WRN缺失与MSI型肿瘤之间存在合成致死关系，即MSI肿瘤细胞为了解决由于扩展的TA二核苷酸重复而导致的复制应激，需要依赖WRN蛋白的脱刷功能。这种现象使得WRN成为MSI肿瘤潜在的治疗靶点。

在这份研究中，作者团队利用CRISPR-Cas9基因编辑技术，对WRN蛋白进行了精确的功能制图，确认了MSI型细胞对WR解旋酶活性的依赖性。他们通过筛选一系列有望对WRN起抑制作用的小分子化合物，最终开发了高效且高度选择性的WRN解旋酶的共价抑制剂。这些化合物能够特异性抑制MSI细胞模型的生长，无论是体外还是体内，通过模拟WRN缺失，诱导DNA双链断裂和DNA损伤。研究发现，化合物的活性与TA重复扩展和MMR通路改变有关，证实在免疫治疗抵抗性的器官样本和患者源性移植瘤（PDX）模型中，该化合物的高效性。

这一研究中心位于英国剑桥的Wellcome Sanger研究所，以及美国宾夕法尼亚州、英国史蒂芬尼奇、德国海德堡、美国马萨诸塞州剑桥、英国巴布拉汉研究所、意大利坎迪奥洛癌症研究所、美国加州南旧金山的Ideaya Biosciences，以及荷兰癌症研究所联合完成的。研究小组由Gabriele Picco博士领头，Mathew J. Garnett博士为通讯作者。该研究成果发表于2024年的《Cancer Discovery》杂志上。

总结本研究的核心价值，科学上提供了WRN作为MSI型癌症治疗新靶点的强力证据；从临床应用角度来看，开发了一系列高效且高度选择性的WRN解旋酶抑制剂，为MSI肿瘤的精准治疗提供了潜在的新方案。特别是对于那些对现有免疫治疗手段产生耐药性的MSI型肿瘤患者，这些新的WRN解旋酶抑制剂可能带来戏剧性的治疗突破。

此外，研究中提到的TA重复扩展程度和MMR通路改变作为化合物活性的生物标记也具有重要意义，可能有助于筛选出最有可能从WRN抑制剂治疗中受益的患者群体。这些发现不仅为未来MSI型肿瘤的精准医疗提供了重要线索，同时也为理解WRN生物学提供了重要工具和新视角。

本研究对科学界和临床应用具有深远意义，不仅为MSI型肿瘤治疗战略提供了新的方向，也为合成致死概念在癌症治疗中的进一步应用提供了有力证据。随着这些化合物的进一步评估和可能的临床试验，我们更加接近于为那些急需新治疗选择的患者提供希望。