在具有同源重组缺陷突变的转移性实体瘤中，鲁卡帕尼和伊立替康的I期研究

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鲁卡帕尼 伊立替康 转移性实体瘤 同源重组缺陷 I期试验

研究背景

近年来，聚ADP-核糖聚合酶（Poly ADP-ribose Polymerase, PARP）抑制剂作为治疗遗传性乳腺癌1/2（BRCA1/2）突变癌症的重要方法，展现出显著疗效。然而，针对ATM、CDK12、CHEK2等其他同源重组缺陷（Homologous Recombination Deficiency，HRD）基因突变的肿瘤，其疗效却不尽人意。因此，研究者们开始探索通过将PARP抑制剂与其他药物联合使用，以增强治疗效果并延长DNA损伤修复的抑制时间。

在以前的一些临床前研究中，PARP抑制剂与拓扑异构酶I抑制剂如伊立替康（Irinotecan）的联合使用显示了明显的协同效应。伊立替康及其活性代谢产物SN-38能够干扰DNA拓扑异构酶I-DNA复合物，从而阻止DNA链的修复。与PARP抑制剂联合使用使这种DNA损伤方式更加持久，从而增强了对肿瘤细胞的杀伤效应。基于这些临床前研究，科学家们开展了这项I期临床试验，旨在评估Rucaparib和伊立替康联合使用在多发性转移性实质性肿瘤中HRD突变的患者中的耐受性和初步疗效。

论文来源

这篇研究由Erica S. Tsang（MD, MPH）、Mallika S. Dhawan（MD）、Romain Pacaud（PhD）等人共同完成，研究单位为University of California San Francisco。论文发表在2024年6月12日的《JCO Precision Oncology》期刊上，DOI为https://doi.org/10.1200/po.23.00494。

研究流程

研究设计与流程

本研究是一项I期、开放标签、剂量递增的试验。试验分为三个队列，分别为：

  • 队列1：Rucaparib 400 mg口服每天两次（第1-7天和第15-21天）+ 伊立替康 65 mg/m^2 每两周一次
  • 队列2：Rucaparib 400 mg口服每天两次（第1-7天和第15-21天）+ 伊立替康 100 mg/m^2 每两周一次
  • 队列3：Rucaparib 400 mg口服每天两次（第1-7天）+ 伊立替康 100 mg/m^2 每三周一次

试验的主要研究目标是确定Rucaparib与伊立替康联合使用的最大耐受剂量和推荐的II期剂量，并评估其安全性和毒性。

研究对象与方法

本研究共入组20名患有HRD突变的转移性实质性肿瘤患者，包括且不仅限于BRCA1/2、ATM等突变患者。所有患者需符合以下基本条件：东部肿瘤合作组织（Eastern Cooperative Oncology Group, ECOG）体能状态0-1，绝对中性粒细胞≥1.5x10^9/L，总胆红素≤1.5倍上限，肌酐≤1.5倍上限或肌酐清除率>50ml/min，并根据RECIST 1.1标准具可测量疾病。治疗既往经历不限，同时接受过Rucaparib或伊立替康的患者也在研究范围内。

数据与结果

最大耐受剂量与推荐剂量

在队列1（Rucaparib 400 mg、伊立替康 65 mg/m^2，每两周一次）中，出现1例4级中性粒细胞减少（毒性限制剂量）。队列2（Rucaparib 400 mg、伊立替康 100 mg/m^2，每两周一次）中，3例患者出现3-4级中性粒细胞减少。因此，研究者调整为队列3方案，即Rucaparib 400 mg每天两次，第1-7天服用，伊立替康 100 mg/m^2 每三周一次，该方案下未再出现毒性限制剂量。因此，推荐II期剂量为Rucaparib 400 mg每天两次，第1-7天服用，伊立替康 100 mg/m^2 每三周一次。

安全性与毒性

常见的3-4级治疗相关不良事件为中性粒细胞减少（25%），其他1-2级不良事件包括恶心（45%）、腹泻（45%）、疲劳（30%）、呕吐（30%）。无治疗相关的5级不良事件。部分患者（8例）出现剂量延迟，其中4例因细胞减少而导致。这表明该方案在合理范围内具有可接受的耐受性。

疗效分析

在17名具有可评估疾病的患者中，2名患者表现出部分缓解（分别为PALB2突变的原发性腹膜癌和ATM突变的小肠癌），占比12%。6名患者（35%）在治疗6个月后依然保持部分缓解或疾病稳定。值得注意的是，有3名患者（18%）在治疗超过一年后依然留在研究中，这类长期反应尤其体现在BRCA-、PALB2-和ATM-突变患者中，特别是那些之前对铂类药物治疗有反应的患者。

结论与价值

这项研究表明，通过脉冲剂量方案（21天周期，第1-7天服用Rucaparib和第21天注射伊立替康）能够在多种肿瘤类型中实现该组合的长期耐受性和疗效，特别是对传统上被认为对PARP抑制剂不太敏感的肿瘤类型。这项研究不仅扩展了PARP抑制剂在BRCA突变之外的应用范围，还为未来在更大样本量及更多肿瘤类型中进一步验证该组合方案提供了科学依据。

研究亮点

  1. 创新方案：通过脉冲剂量的方式给药，减轻了药物联合使用的毒性，提高了治疗的耐受性。
  2. 多种突变适用：不仅有效于BRCA突变，还包括PALB2和ATM突变等其他HRD突变的肿瘤。
  3. 长期疗效：部分患者在治疗超过一年后依然显示持久的治疗反应。

潜在影响

由于伊立替康在多种肿瘤类型中展示了抗癌活性，且本研究展示了其与PARP抑制剂联用的长期耐受性和疗效，未来进一步的随访研究和临床试验将具有重要的临床意义，或将大规模推广应用于更广泛的HRD突变肿瘤患者。