高苯丙氨酸暴露对成人苯丙酮尿症患者大脑结构的影响

背景介绍

苯丙酮尿症（Phenylketonuria，简称PKU）是一种罕见的遗传代谢疾病，其特征是苯丙氨酸羟化酶的缺乏，导致苯丙氨酸（Phe）在血液和大脑中的浓度升高。如果在儿童和青少年时期不严格控制Phe水平，这种疾病会导致严重的智力障碍。尽管早期诊断和治疗可以部分避免这些后果，但研究表明，即使是早期治疗的PKU患者，仍表现出认知功能的细微改变和大脑结构的异常，特别是白质（White Matter，WM）的改变。然而，关于高Phe暴露对成年PKU患者大脑结构的影响仍需要进一步研究。

研究来源

此研究由瑞士伯尔尼大学医院和伯尔尼大学（Inselspital, Bern University Hospital and University of Bern）的多个部门联合完成，包括糖尿病、内分泌学、营养医学与代谢科，支持中心高级神经影像学（SCAN），以及瑞士转化医学与创业医学研究所（Swiss Institute for Translational and Entrepreneurial Medicine，Translational Imaging Center）。该研究发表于Oxford University Press的Brain期刊上。

研究方法

研究采用双盲、随机、安慰剂对照的交叉试验，旨在评估四周高Phe暴露对早期治疗的成年PKU患者大脑结构的影响，并探讨这些结构变化与认知表现和代谢参数之间的关系。具体研究流程如下：

1. 参与者选择：甄选28名19至48岁早期治疗的经典PKU患者，患者需符合一定的排除标准，例如过去六个月内没有高Phe饮食，且无其他影响研究结果的疾病或药物使用。

2. 随机化和干预：受试者被随机分为两组，一组先接受高Phe干预（每天1500-3000mg Phe），然后是安慰剂；另一组的顺序相反。每个干预期持续四周，中间有四周的洗脱期。

3. 数据收集：在四个时间点（干预前和四周干预后）进行磁共振成像（MRI），采集T1加权图像，使用深度学习工具DL+Direct进行结构分析。同时使用1H光谱技术测量大脑中Phe水平，并在每个时间点取血检测Phe、酪氨酸和色氨酸的浓度，测试注意力和执行功能的认知表现。

研究结果

研究发现以下关键结果：

1. Phe水平升高：高Phe干预期后，血液中Phe水平显著升高（从干预前的873µmol/l升至1441µmol/l）。

2. 大脑结构变化：与安慰剂期相比，高Phe期后受试者的皮质厚度在60个脑区中的17个区域显著减少（例如右侧额叶和左侧舌状回）。同时，左右大脑白质及脑室体积显著增大。

3. 对认知表现的影响：尽管绝大多数皮质厚度变化与认知功能之间的相关性未能通过严格的FDR校正，但总体趋势显示，皮质变薄与认知功能下降相关。

4. 代谢参数与大脑结构的关系：血液和大脑中的Phe水平与白质体积增加显著相关（rs=0.43-0.51，p≤0.036），此外，皮质厚度减少也与Phe水平升高有关。

结论与意义

这项研究提供了重要证据，表明四周高Phe暴露会导致成人PKU患者皮质灰质减少和白质体积增加。然而，这些结构改变在洗脱期恢复到基线水平，表明在Phe水平降低时这些改变可能是可逆的。这一发现强调了在PKU患者中控制Phe水平的重要性，以保持大脑健康和认知功能。

研究亮点

1. 方法独特性：首次使用随机、安慰剂对照的交叉试验设计，结合先进的MRI分析技术，科学地验证了高Phe暴露对PKU成人大脑结构的短期影响。

2. 结构改变的证据：尽管视为暂时的，但研究揭示了高Phe暴露导致的显著大脑结构变化，特别是皮质灰质的减少和白质体积的增加。

3. 可能的恢复力：发现大脑结构变化在Phe水平降低后恢复，这为未来开发新型治疗策略以保护PKU患者的大脑健康提供了希望。

未来研究方向

未来的研究应进一步探讨高Phe暴露对PKU患者长期大脑和认知功能的影响，特别是那些未能有效控制Phe水平的患者。此外，药物干预研究，例如四氢生物喹啉（BH4），可以帮助了解在极低Phe水平下的脑结构变化情况。