L’obésité perturbe la communication UPR entre l’hypophyse et le foie, conduisant à la progression de la NAFLD

Contexte et objectifs de l’étude

Ces dernières années, l’incidence de la stéatose hépatique non alcoolique (NAFLD) a considérablement augmenté. Des études montrent que l’obésité, en tant que principal facteur de risque de la NAFLD, perturbe l’homéostasie immuno-métabolique du foie en influençant l’équilibre hormonal, inflammatoire et métabolique systémique. Cependant, l’impact de l’obésité sur l’homéostasie hypothalamique et son rôle spécifique dans la progression de la NAFLD restent incertains. Étant donné que l’hypophyse est un organe endocrinien clé qui joue un rôle crucial dans l’homéostasie hormonale, inflammatoire, métabolique et énergétique systémique, les auteurs supposent que l’effet de l’obésité sur l’hypophyse pourrait exacerber le développement de la NAFLD. Par conséquent, cet article vise à explorer comment l’obésité affecte la réponse aux protéines mal repliées (UPR) de l’hypophyse et comment cet impact déclenche un défaut de l’UPR hépatique, menant ultimement à la progression de la NAFLD.

Sources de l’étude et information sur les auteurs

Cet article intitulé “Obesity disrupts the pituitary-hepatic upr communication leading to nafld progression” a été rédigé par Qingwen Qian, Mark Li, Zeyuan Zhang et al., et publié le 2 juillet 2024 dans «Cell Metabolism». Les auteurs principaux proviennent d’institutions de recherche renommées telles que l’University of Iowa Carver College of Medicine, l’University of South Carolina, l’University of Kansas Medical Center, et l’Harvard T.H. School of Public Health.

Méthodes et étapes de l’étude

Processus de recherche

1. Analyse de séquençage de l’ARN : À l’aide du séquençage de l’ARN (ARN-seq), les changements transcriptionnels hypophysaires ont été analysés chez les souris maigres et obèses sous régime normal et à haute teneur en graisses (HFD), à jeun et après réalimentation. Les résultats montrent que la réalimentation modifie significativement le transcriptome hypophysaire chez les souris normales, tandis que ce changement est considérablement atténué chez les souris HFD.

2. Analyse par immunofluorescence : Une comparaison entre les cellules hypophysaires des souris maigres et obèses a été réalisée à l’aide d’immunofluorescence (IF) pour évaluer les niveaux d’expression des protéines Ire1a et Xbp1. Les résultats indiquent que l’obésité supprime de manière significative l’expression d’Ire1a et de Xbp1 dans l’hypophyse, mais n’affecte pas les autres branches UPR comme Perk.

3. Analyse des échantillons humains : À travers des analyses ARN-seq et IF, la variation d’expression d’IRE1a et XBP1 chez les patients obèses par rapport aux patients maigres a été validée, démontrant uniformément que l’obésité inhibe la voie de signalisation UPR hypothalamique.

4. Mesure du stress ER : Par des gènes rapporteurs ATF6LD-cLUC et UPRE-LUC, l’impact de l’obésité sur la fonction ER hypothalamique a été mesuré. Les résultats montrent que l’obésité augmente le stress ER (médiant l’augmentation de la sécrétion d’ATF6LD-cLUC), mais inhibe l’UPR adaptative (activité UPRE diminuée).

5. Analyse de séquençage de l’ARN à cellule unique : L’ARN-seq à cellule unique (scRNA-seq) de l’hypophyse chez les souris maigres et obèses a révélé que l’obésité ne modifie pas significativement la composition cellulaire de l’hypophyse antérieure, mais augmente l’infiltration de macrophages et l’expression génique associée aux macrophages pro-inflammatoires.

6. Intervention expérimentale : Après une suppression aiguë des macrophages hypophysaires dans les souris obèses via le clodronate, l’effet sur la voie de signalisation UPR hypothalamique et la sécrétion hormonale a été évalué. Les résultats montrent que la suppression des macrophages augmente significativement l’expression de XBP1 et sXBP1 dans l’hypophyse, améliorant la sécrétion hormonale chez les souris obèses.

Expérimentation et analyse des données

1. Expériences UPR hypophysaire et hépatique : En générant un modèle de souris avec un déficit en IRE1a hypophysaire (Ire1 Pko), le rôle de l’IRE1 hypophysaire dans la progression de la NAFLD a été étudié. L’analyse ARN-seq démontre que le défaut d’IRE1a hypophysaire réduit significativement l’expression des gènes liés à la fibrose et à la stéatose hépatique.

2. Analyse histologique hépatique : Grâce à la coloration au rouge à l’huile O et à la mesure du contenu en triglycérides (TG) hépatiques, il a été déterminé que le défaut d’IRE1a hypophysaire augmente la stéatose et le contenu de TG dans le foie des souris.

3. Tests fonctionnels hormonaux et métaboliques : L’impact du déficit en IRE1 hypophysaire sur le métabolisme systémique, la dépense énergétique et la sécrétion hormonale a été évalué chez les souris. Les souris déficientes en IRE1 présentent une augmentation de la masse graisseuse et une diminution de la dépense énergétique, avec une fonction hépatique considérablement altérée.

4. Traitement par un agoniste spécifique du THRB hépatique : L’utilisation de l’agoniste spécifique du récepteur bêta de la thyroïde (THRB) hépatique, MGL-3196, chez les souris obèses montre une amélioration significative de l’intolérance au glucose et de la stéatose hépatique chez ces souris.

5. Expérience de surexpression de sXBP1 : Par l’expression médiée par l’adénovirus de sXBP1 hépatique chez les souris IRE1 Pko, une amélioration significative de l’homéostasie du glucose systémique et de la stéatose hépatique a été observée.

Résultats et implications de l’étude

Résultats principaux

1. L’obésité inhibe de manière significative la voie de signalisation UPR Ire1a-Xbp1 de l’hypophyse.
2. À la fois chez les souris obèses et chez les patients humains obèses, les gènes de la voie de signalisation UPR sont nettement en baisse dans l’hypophyse.
3. L’infiltration macrophagique et l’expression génique pro-inflammatoire augmentent significativement.
4. Le déficit en Ire1 conduit à une diminution de la fonction de sécrétion hormonale hypophysaire, perturbant l’homéostasie systémique des hormones thyroïdiennes (TH) et induisant des changements physiologiques et pathologiques hépatiques.

Conclusions de l’étude

L’obésité perturbe la signalisation UPR dans l’hypophyse, interrompant ainsi la communication UPR entre l’hypophyse et le foie, exacerbant ainsi la progression de la NAFLD. La restauration thérapeutique de la signalisation UPR dans l’hypophyse et le foie, comme l’activation de THRB hépatique avec MGL-3196, peut améliorer significativement les troubles métaboliques associés à l’obésité. Par conséquent, cibler la fonction UPR hypothalamique pourrait devenir une nouvelle approche thérapeutique, avec le potentiel d’atténuer les maladies métaboliques liées à l’obésité, y compris la NAFLD.

Points forts de l’étude

1. Cette étude révèle pour la première fois l’impact de l’obésité sur la voie de signalisation UPR de l’hypophyse et son rôle clé dans la progression de la NAFLD.
2. Une nouvelle mécanique de communication UPR interorganes est proposée, soulignant le rôle crucial des hormones hypophysaires dans la régulation de l’UPR hépatique.
3. Grâce à des méthodes expérimentales et des modèles innovants, l’interruption de la communication UPR hypothalamo-hépatique par l’obésité a été systématiquement validée au niveau moléculaire.

Valeur de l’étude

Cette recherche offre de nouvelles perspectives concernant le mécanisme pathologique liant l’obésité et la NAFLD, tout en fournissant une base scientifique pour le développement de nouvelles interventions médicales. En améliorant la fonction des voies UPR hypophysaire et hépatique, cela pourrait potentiellement atténuer et inverser la progression des maladies métaboliques associées à l’obésité.

Informations supplémentaires

Les auteurs décrivent également en détail dans l’article les méthodes expérimentales utilisées, y compris le séquençage ARN, l’immunofluorescence, le séquençage ARNà cellule unique et la microscopie électronique, assurant la fiabilité des données et la crédibilité des résultats de l’étude. La recherche a bénéficié du soutien de nombreux fonds et institutions scientifiques, et tous les auteurs déclarent l’absence de conflits d’intérêts, garantissant l’équité et la scientificité de la recherche.