Des mutations bialléliques dans le gène SNUPN causent une dystrophie musculaire des ceintures avec des caractéristiques myofibrillaires

Contexte académique

Les dystrophies musculaires sont un groupe de maladies neuromusculaires complexes et hétérogènes caractérisées par une faiblesse musculaire progressive et une atrophie dues à la perte de fibres musculaires. La dystrophie musculaire des ceintures (Limb-Girdle Muscular Dystrophies, LGMD) en est un type, se manifestant principalement par une faiblesse des muscles proximaux. Les variations génétiques sont la principale cause de ces maladies, affectant généralement des protéines essentielles à diverses fonctions musculaires. Il est intéressant de noter que des gènes associés à l’épissage de l’ARN ont également été identifiés comme causes de certains types spécifiques de dystrophies musculaires. Malgré l’augmentation du nombre de gènes associés et les progrès technologiques, environ la moitié des patients atteints de LGMD n’ont toujours pas de diagnostic génétique clair. L’épissage de l’ARN pré-messager (pré-ARNm) est une étape cruciale dans la production de transcrits d’ARNm matures, régulant l’expression génique par l’élimination des introns et la liaison des exons. L’épissage est réalisé par un grand complexe dynamique de ribonucléoprotéines (RNP) - le splicéosome - qui comprend principalement des petites ribonucléoprotéines nucléaires riches en U (snRNPs). Celles-ci incluent les U1, U2, U4/U6 et U5 snRNPs.

Source de l’étude

Cet article a été réalisé par une équipe de recherche internationale, dont les auteurs incluent Pablo Iruzubieta, Alberto Damborenea, Mihaela Ioghen et autres, affiliés à plusieurs institutions de recherche de premier plan dans le monde. L’étude a été publiée dans la revue “Brain”, avec une prépublication en ligne le 15 février 2024.

Processus de travail de recherche

Sujets d’étude et analyse des variations génétiques

Cet article décrit cinq patients de deux familles non apparentées porteurs de mutations bialléliques dans le gène SNUPN. SNUPN code pour la protéine snurportine-1, qui joue un rôle important dans le transport nucléaire des petites ribonucléoprotéines nucléaires (snRNPs). L’étude a identifié, par séquençage de l’exome entier (WES), que les patients des deux familles portaient la variation allélique c.926T>G; p.Ile309Ser. Cette variation est extrêmement rare, avec une fréquence de seulement 0,000005472 dans la base de données gnomADv4.

Caractéristiques cliniques et d’imagerie

Les patients présentaient une faiblesse proximale, une fonction respiratoire limitée et des contractures marquées, bien qu’il y ait des variations de gravité entre les individus d’une même famille. Les biopsies musculaires ont révélé des caractéristiques myofibrillaires, notamment des dépôts de myotiline et une désorganisation des disques Z. L’IRM a montré des lésions sévères des muscles du dos, du gracile, du sartorius, du long adducteur, des péroniers et du gastrocnémien médial.

Expériences fonctionnelles et modèles cellulaires

Des études fonctionnelles supplémentaires ont été menées sur des fibroblastes dérivés de patients et des biopsies musculaires, révélant une accumulation des complexes snRNP dans le cytoplasme. Le séquençage de l’ARN a mis en évidence une dérégulation étendue de l’épissage de l’ARN dans les muscles des patients, en particulier dans les gènes impliqués dans le développement musculaire et les facteurs d’épissage participant aux premières étapes de l’assemblage du splicéosome.

Étude du modèle Drosophila

De plus, l’étude a utilisé un modèle de drosophile pour la validation in vivo, soutenant davantage l’importance de la snurportine-1 dans les muscles. Les résultats de la phagocytose ont montré que la sous-régulation de la snurportine-1 affectait les capacités motrices et la longévité des drosophiles.

Principaux résultats

1. Manifestations cliniques : Les patients présentaient une faiblesse musculaire proximale à début infantile, une dysfonction respiratoire restrictive et des contractures fréquentes, avec un profil caractéristique de lésions musculaires à l’IRM.
2. Caractéristiques pathologiques : Les biopsies musculaires ont montré des caractéristiques myofibrillaires, telles que l’agrégation de myotiline et de p62, et la désorganisation des disques Z. La microscopie électronique a également révélé une fragmentation locale des myofibrilles et un manque de mitochondries.
3. Validation biologique moléculaire : Une accumulation cytoplasmique de complexes snRNP a été observée dans les fibroblastes et les muscles dérivés des patients, bien que les niveaux d’expression totaux des snRNP et de la snurportine-1 soient restés inchangés.
4. Dérégulation de l’épissage de l’ARN : Le séquençage de l’ARN a révélé une dérégulation étendue de l’épissage dans les gènes liés au développement musculaire, en particulier dans ceux codant pour les composants du splicéosome.
5. Validation in vivo : Les expériences sur les drosophiles ont confirmé l’impact crucial de la snurportine-1 sur le développement et la fonction musculaires.

Conclusion de l’étude

L’étude démontre que les mutations du gène SNUPN sont une nouvelle cause de dystrophie musculaire des ceintures avec des caractéristiques cliniques, pathologiques et d’imagerie spécifiques. Cette recherche renforce la compréhension de l’importance des protéines liées à l’épissage dans les maladies musculaires. Cette découverte fournit une nouvelle cible pour le dépistage génétique des patients tout en révélant le rôle crucial du transport des snRNP et de l’épissage de l’ARN dans la pathologie musculaire.

Points forts de l’étude

1. Confirmation d’une nouvelle mutation de protéine de transport : Première identification de la snurportine-1 comme gène causal de la dystrophie musculaire des ceintures, enrichissant le spectre génétique moléculaire des dystrophies musculaires.
2. Caractéristiques pathologiques et d’imagerie spécifiques : L’étude décrit en détail les caractéristiques pathologiques et d’imagerie uniques de ce nouveau sous-type, facilitant la détection précoce et le diagnostic clinique.
3. Validation par modèles cellulaires et de drosophile : Combinaison d’expériences cellulaires in vitro et de modèles de drosophile in vivo pour une validation complète de la fonction de la snurportine-1 dans les muscles et des changements pathologiques résultant de sa mutation.

Importance de l’étude

Cette recherche non seulement découvre un nouveau type de dystrophie musculaire des ceintures, mais révèle également le rôle important de l’épissage de l’ARN dans les maladies musculaires, fournissant de nouvelles directions et outils pour la recherche fondamentale future et le diagnostic clinique. Avec le signalement de plus de familles, nous comprendrons plus complètement le phénotype clinique et les mécanismes moléculaires des LGMD liées à SNUPN, et le gène SNUPN devrait donc être inclus dans les programmes de dépistage génétique pour les patients atteints de myopathies.