La suppression de la β-arrestine 2 dans les macrophages hépatiques atténue la stéatohépatite associée à un dysfonctionnement métabolique - Par le reprogrammation métabolique des macrophages

Contexte et motivation de l’étude

La stéatose hépatique associée à un dysfonctionnement métabolique (MASLD) est un problème de santé mondial qui affecte environ 25 % de la population. Cette maladie comprend une stéatose hépatique non alcoolique plus bénigne (NAFLD) et une stéatohépatite plus sévère associée à un dysfonctionnement métabolique (MASH). La MASH est une phase avancée de la MASLD, caractérisée par des lésions hépatiques persistantes, une inflammation et une fibrose. Avec des anomalies du métabolisme lipidique, l’accumulation de lipides toxiques intracellulaires conduit à des lésions et à la mort des hépatocytes graisseux, déclenchant ainsi une réponse immunitaire innée et le remodelage du microenvironnement hépatique. Les macrophages hépatiques (y compris les macrophages résidents du foie et les macrophages d’origine monocytaires) sont les cellules immunitaires innées les plus abondantes dans le foie, et leur activation joue un rôle clé dans le développement de la MASH.

Des études antérieures ont montré que la polarisation M1 des macrophages (c’est-à-dire un état pro-inflammatoire) est étroitement liée au développement de la MASLD, tandis que les macrophages de type M2 sont associés à un soulagement des lésions hépatiques et à une amélioration de la sensibilité à l’insuline. Par conséquent, la régulation de l’équilibre M1/M2 des macrophages pour contrôler la réponse inflammatoire hépatique pourrait être une stratégie efficace pour traiter la MASLD. Cependant, le rôle de la reprogrammation métabolique des macrophages dans la MASLD et ses mécanismes de régulation restent à élucider. La β-arrestine 2 (ARRB2), en tant que protéine adaptatrice multifonctionnelle, est étroitement liée aux désordres métaboliques, mais son rôle dans le métabolisme cellulaire immunitaire et le processus de la MASLD reste à explorer. Cet article explore, à travers divers modèles murins, le rôle de l’ARRB2 dans les macrophages, révélant le mécanisme pathogénique de l’ARRB2 dans la MASH.

Méthodologie et processus de l’étude

Cette étude a été réalisée par des chercheurs de l’Université de Médecine d’Anhui et de l’Université Sun Yat-sen, entre autres institutions de recherche, et a été publiée en octobre 2024 dans « Cell Metabolism ». Les chercheurs ont exploré le rôle de l’ARRB2 dans les macrophages en construisant des modèles de souris knock-out pour ARRB2 et des modèles spécifiques pour la suppression de l’ARRB2 dans les macrophages (souris ARRB2flox/flox Lysozyme-M (Lyz2) Cre). Ils ont utilisé divers modèles animaux, y compris un régime riche en graisses (HFD), un régime riche en graisses et en cholestérol (HFHC), et un régime pauvre en choline (MCD) pour induire la MASH chez les souris. En outre, pour confirmer l’effet de l’ARRB2 sur la MASLD, les chercheurs ont réalisé des expériences de transplantation de moelle osseuse en transplantant des cellules de moelle osseuse ARRB2-KO dans des souris de type sauvage (WT) pour observer l’effet du régime MCD sur le foie de ces souris. De plus, l’équipe de recherche a effectué une analyse par enrichissement du génome (GSEA), une analyse des voies métaboliques (KEGG), une analyse du métabolisme hippocampique et une protéomique pour évaluer de manière exhaustive l’impact de l’ARRB2 sur la reprogrammation métabolique et la réponse inflammatoire des macrophages.

Principaux processus expérimentaux

1. Impact de la suppression de l’ARRB2 globale sur l’inflammation et la fibrose hépatiques : Les souris ARRB2-KO présentant des modèles de MASH induits par les régimes HFD, MCD et HFHC montrent une réduction significative du poids corporel, une diminution de l’accumulation lipidique hépatique, une atténuation de la réponse inflammatoire hépatique et une réduction de la fibrose. Les expériences spécifiques incluent la mesure du poids du foie, de la teneur en graisses, des niveaux d’ALT et d’AST et du degré d’infiltration des macrophages et des neutrophiles.

2. Effet protecteur de la suppression spécifique de l’ARRB2 dans les macrophages sur le foie : À l’aide des souris ARRB2f/f Lyz2Cre, les chercheurs ont en outre étudié le rôle spécifique de l’ARRB2 dans les macrophages. Les souris ARRB2f/f Lyz2Cre, dans les modèles de régime HFHC et MCD, ont montré un effet protecteur hépatique similaire aux souris ARRB2-KO, comprenant une perte de poids, une diminution de l’accumulation de graisses, des niveaux réduits d’ALT et d’AST, et une réduction de la fibrose. L’expérience de transplantation de moelle osseuse a également validé le rôle pathogénique de l’ARRB2 des macrophages dans la MASH.

3. Influence de l’ARRB2 sur la polarisation M1/M2 des macrophages : Par la cytométrie en flux, une réduction significative des marqueurs M1 et une augmentation relative des marqueurs M2 dans les macrophages hépatiques des souris ARRB2-KO ont été observées, suggérant que la suppression de l’ARRB2 inhibe la tendance de polarisation M1 des macrophages. En outre, l’analyse de l’expression génique et la détection des protéines ont montré que la sécrétion de cytokines pro-inflammatoires a été significativement réduite, tandis que les facteurs anti-inflammatoires comme l’IL-10 ont augmenté dans les macrophages ARRB2-KO.

4. Rôle de l’ARRB2 dans la reprogrammation métabolique des macrophages : La suppression de l’ARRB2 inhibe le processus de glycolyse des macrophages, renforçant la phosphorylation oxydative mitochondriale (OxPhos). Les résultats ont montré que la suppression de l’ARRB2 réduit l’activité de la succinate déshydrogénase (SDH), diminuant ainsi la génération d’espèces réactives de l’oxygène mitochondriales (mtROS), ce qui inhibe davantage la polarisation M1 des macrophages.

5. Régulation de la voie métabolique de l’itaconate par l’ARRB2 : L’ARRB2 favorise l’ubiquitination du gène de réponse immunitaire 1 (IRG1), réduisant ainsi le niveau de production de l’itaconate. L’itaconate est un métabolite anti-inflammatoire endogène ; la suppression de l’ARRB2 augmente le niveau de l’itaconate, inhibant ainsi l’activité de la SDH et la production de mtROS.

Principales découvertes et résultats

1. Haute expression de l’ARRB2 dans les macrophages hépatiques des patients MASLD : L’étude a trouvé que l’expression de l’ARRB2 dans les macrophages hépatiques et les monocytes sanguins périphériques des patients MASLD est significativement augmentée, et que son niveau est positivement corrélé avec la gravité du MASLD.

2. La suppression de l’ARRB2 protège le foie par reprogrammation métabolique : La suppression de l’ARRB2, en favorisant la voie IRG1/Itaconate, inhibe l’activité de la SDH, réduit la production de mtROS et diminue la tendance à la polarisation M1 des macrophages, atténuant finalement le développement de la MASH.

3. Mécanisme de régulation métabolique de l’ARRB2 : L’ARRB2 promeut la dégradation par ubiquitination de l’IRG1, inhibant ainsi la production de l’itaconate. Ce mécanisme révèle le rôle clé de l’ARRB2 en tant que protéine adaptatrice multifonctionnelle dans la régulation métabolique des macrophages.

4. Pertinence clinique : Chez les patients MASLD, la haute expression de l’ARRB2 est positivement corrélée avec le degré de stéatose hépatique et les niveaux d’ALT et d’AST, suggérant que l’ARRB2 pourrait être un biomarqueur potentiel de la gravité de la MASLD.

Importance et valeur applicative de la recherche

Cette recherche a révélé le rôle pathogénique spécifique de l’ARRB2 dans les macrophages dans le développement de la MASH, découvrant que l’ARRB2 favorise la progression de la MASH par reprogrammation métabolique et régulation immunitaire. En tant que régulateur de l’ubiquitination de l’IRG1, l’ARRB2 régule la polarisation M1 des macrophages et la réponse inflammatoire, fournissant de nouveaux cibles potentiels pour le traitement de la MASH. De plus, la corrélation positive entre le niveau d’expression de l’ARRB2 et la gravité de la MASLD suggère son utilisation potentielle comme biomarqueur diagnostique de la MASLD en clinique.

Points forts et innovations de l’étude

1. Première clarification du mécanisme par lequel l’ARRB2 régule la réponse inflammatoire par reprogrammation métabolique dans les macrophages : découverte que l’ARRB2 promeut la polarisation M1 et la réponse inflammatoire en inhibant la production de l’IRG1 et de l’itaconate.
2. Proposition de l’application potentielle de l’ARRB2 comme biomarqueur diagnostique de la MASLD : la corrélation positive entre le niveau d’expression de l’ARRB2 et la gravité de la maladie fournit une base pour le diagnostic clinique.
3. Validation de l’effet protecteur de la suppression de l’ARRB2 dans différents modèles de MASH induits par l’alimentation : les modèles incluent des régimes riches en graisses, en cholestérol et pauvres en choline, démontrant une large adaptabilité.

Limites et perspectives futures de l’étude

Bien que cette étude ait révélé le mécanisme par lequel l’ARRB2 régule la voie métabolique de l’IRG1 et de l’itaconate par ubiquitination, l’identification de l’enzyme E3 ubiquitine ligase spécifique reste à confirmer. De plus, cette étude est principalement basée sur des modèles murins et des échantillons de sang périphérique de patients, et n’a pas encore directement vérifié le rôle de l’ARRB2 dans la régulation du signal métabolique de l’IRG1 dans les macrophages hépatiques humains. En outre, des recherches futures pourraient explorer la valeur potentielle de la transplantation de macrophages dépourvus d’ARRB2 ou de l’édition génique dans le traitement de la MASH.

Cette étude ouvre de nouvelles perspectives pour la recherche sur les mécanismes pathogéniques de la MASLD, en révélant le rôle clé de l’ARRB2 dans le métabolisme et la régulation immunitaire des macrophages, et pourrait éventuellement conduire au développement de thérapies ciblant l’ARRB2 pour offrir de nouvelles voies de traitement pour les patients MASLD.