Propagation de l'α-synucléine et du tau induite par l'intestin initie la copathologie de la maladie de Parkinson et d'Alzheimer et les troubles comportementaux
Propagation gastro-intestinale de l’α-synucléine et de la protéine Tau induite et pathologie comorbide de la maladie de Parkinson et de la maladie d’Alzheimer, ainsi que lésions comportementales
Introduction
La maladie de Parkinson (Maladie de Parkinson, PD) et la maladie d’Alzheimer (Maladie d’Alzheimer, AD) sont deux maladies neurodégénératives courantes causées respectivement par l’accumulation d’α-synucléine (α-synuclein, a-syn) et de protéine Tau dans le cerveau, formant des inclusions anormales. Braak et al. ont proposé l’hypothèse selon laquelle la protéine pathogène de la PD, α-syn, pourrait d’abord s’accumuler dans le système nerveux entérique (Enteric Nervous System, ENS) du tractus gastro-intestinal puis se propager vers le système nerveux central (Central Nervous System, CNS) via le nerf vague. Cependant, les modèles traditionnels de PD présentent des limites techniques dans la simulation précise de cette propagation de protéines pathogènes du tractus gastro-intestinal au cerveau. Par conséquent, établir des modèles plus réalistes pour mieux étudier les mécanismes pathologiques de ce processus est devenu un point focal dans le milieu académique.
Aperçu de l’étude et source de publication
Cette étude a été réalisée par des chercheurs de la quatrième université médicale militaire de Xi’an, de l’hôpital Xijing et de l’Institut supérieur de recherche technologique de l’université de Shenzhen. Les résultats de la recherche ont été publiés en 2024 dans la revue « Neuron ». Les auteurs ont utilisé un modèle de souris transgénique pour explorer l’accumulation d’a-syn et de protéine Tau dans le système nerveux entérique induite par le tractus gastro-intestinal et le mécanisme de propagation via le nerf vague vers le cerveau, montrant pour la première fois les voies potentielles de propagation pathologique de l’a-syn et de Tau dans le tractus gastro-intestinal et le cerveau.
Méthodologie de recherche
L’étude a établi un modèle de souris transgénique induit par le tractus gastro-intestinal pour simuler le processus de propagation de l’a-syn et de la protéine Tau du tractus gastro-intestinal au cerveau. Les méthodes spécifiques incluent :
Construction du modèle : En utilisant le système Tet-On, les chercheurs ont construit des souris transgéniques à double insertion de gènes exprimant l’a-syn N103 et le Tau N368 marqués par la protéine fluorescente rouge. Par l’induction de la tétracycline orale, ces protéines pathogènes s’expriment dans l’ENS des souris, permettant d’observer leur accumulation dans le tractus gastro-intestinal et le cerveau à différents moments.
Détection de l’expression protéique : Les tissus gastro-intestinaux des souris ont été colorés aux mois 0, 2 et 10 pour détecter la distribution des protéines a-syn et Tau marquées RFP dans différentes parties de l’intestin, confirmant l’expression spécifique de ces deux protéines dans l’ENS. Afin d’exclure une interférence potentielle des antibiotiques, un groupe témoin de souris sauvages a été mis en place, où aucune accumulation anormale d’a-syn ou de Tau n’a été observée.
Détection de l’agrégation et propagation dans le cerveau : Grâce à une coloration par immunofluorescence, la distribution des protéines a-syn et Tau dans les noyaux du nerf vague (DMV), le noyau du faisceau solitaire (NTS) et d’autres régions cérébrales comme le locus cœruleus et l’hippocampe a été analysée, montrant une diffusion de ces protéines du tractus gastro-intestinal vers le cerveau. Un traceur PET récemment développé, a-syn PET [^18F]-F0502B, a permis l’imagerie PET-CT in vivo, observant l’accumulation d’a-syn dans le tractus gastro-intestinal et le cerveau.
Analyse des pertes neuronales et comportementale : L’étude a évalué la fonction motrice, la fonction cognitive et les comportements anxieux des souris transgéniques. À travers des tests sur tige rotative, labyrinthe de Morris, test de l’espace ouvert, des dysfonctionnements moteurs, des déficits de mémoire spatiale et des comportements anxieux ont été observés entre 0 et 10 mois après l’accumulation d’a-syn et Tau, imitant les symptômes comportementaux des patients PD et AD.
Expérience de section du nerf vague : Les chercheurs ont prouvé le rôle clé de cette voie nerveuse dans la propagation des protéines en effectuant une section expérimentale du nerf vague. Après section du nerf vague, l’accumulation cérébrale d’a-syn et de Tau a significativement diminué et la perte neuronale a été réduite, vérifiant ainsi la validité du mécanisme neurobiologique de propagation gastro-intestinal vers le cerveau.
Résultats de la recherche
Les résultats démontrent le processus de propagation multi-étapes des protéines a-syn et Tau du tractus gastro-intestinal au cerveau, accompagné de dommages neuronaux significatifs et d’anomalies comportementales :
Aggregation protéique : L’accumulation progressive de l’a-syn N103 et Tau N368 dans le tractus gastro-intestinal a formé des agrégats visualisables sur des coupes tissulaires du tractus gastro-intestinal, avec un degré d’agrégation augmentant avec le temps. Dans les zones d’expression élevée (côlon, caecum), une colocalisation apparente des protéines a-syn et Tau a été observée.
Chemin de propagation : Après l’agrégation dans le tractus gastro-intestinal, les protéines se propagent progressivement au DMV et au NTS, puis se diffusent en deux mois au locus cœruleus (LC), hippocampe (HC) et substantia nigra. Les souris à double insertion montrent une propagation plus étendue et une perte neuronale plus sévère, suggérant que la co-présence d’a-syn et de Tau pourrait augmenter la capacité de propagation.
Perte neuronale et dysfonctionnement : Pendant la propagation, une densité neuronale significativement réduite a été observée dans diverses régions cérébrales des souris (telles que la substantia nigra, le cortex cingulaire antérieur et le locus cœruleus), cohérente avec les manifestations pathologiques de la PD. De plus, l’accumulation d’a-syn et de Tau a provoqué des anomalies comportementales chez les souris transgéniques, notamment des déficiences motrices, des pertes de mémoire spatiale et des comportements anxieux, étroitement liés aux symptômes de la PD et de la AD humaines.
Imagerie PET : Avec le traceur [^18F]-F0502B, l’accumulation d’a-syn chez la souris a pu être visualisée. Ce traceur a montré des signaux élevés dans le tractus gastro-intestinal et le cerveau sur les images PET-CT, validant son potentiel en tant qu’outil de détection précoce.
Vérification du rôle du nerf vague : La chirurgie de section du nerf vague a réduit la diffusion et l’accumulation des protéines dans le cerveau, ainsi que la perte neuronale, confirmant le rôle crucial du nerf vague dans la voie de propagation des protéines.
Conclusion de l’étude
Le modèle de souris transgénique induit par le tractus gastro-intestinal développé dans cette étude reproduit fidèlement le processus pathologique de propagation de l’a-syn et de Tau du tractus gastro-intestinal au cerveau, révélant l’effet synergique des deux sur les lésions neuronales et les anomalies comportementales. Les découvertes clés incluent que l’a-syn et la protéine Tau peuvent s’accumuler simultanément dans le tractus gastro-intestinal et se propager via le nerf vague vers le cerveau, entraînant une perte neuronale étendue et des lésions comportementales. Cette découverte approfondit non seulement la compréhension des mécanismes pathologiques de la PD et de la AD, mais offre également de nouvelles perspectives pour le diagnostic précoce clinique et l’intervention.
Importance et valeur de l’étude
L’importance de cette étude réside dans sa méthode de modèle innovante et son exploration approfondie de la propagation des protéines du tractus gastro-intestinal au cerveau. Par l’intermédiaire d’un modèle de souris transgénique, l’étude montre les processus pathologiques potentiellement précoces de la PD et de la AD, renforçant le rôle potentiel du tractus gastro-intestinal dans le déclenchement des maladies neurodégénératives. De plus, l’utilisation de [^18F]-F0502B comme traceur PET pour la détection de l’agrégation de protéines dans le tractus gastro-intestinal et le cerveau montre une possibilité d’application pratique, fournissant une nouvelle direction pour le diagnostic futur de la maladie de Parkinson et de la maladie d’Alzheimer.
Points forts de l’étude
- Modèle innovant : Le modèle de souris transgénique induit par le tractus gastro-intestinal a-syn et Tau basé sur le système Tet-On a pour la première fois reproduit la voie de propagation des protéines du tractus gastro-intestinal au cerveau, fournissant un outil fiable pour les recherches ultérieures.
- Avancée en technologie d’imagerie : Le traceur PET [^18F]-F0502B développé peut détecter l’accumulation d’a-syn in vivo, offrant un moyen potentiel pour le dépistage précoce de la maladie de Parkinson.
- Importance du nerf vague : L’expérience a validé l’importance du nerf vague dans le processus de propagation des protéines, fournissant une base théorique pour des approches thérapeutiques ciblées sur le nerf vague.
Perspectives
Les futures recherches devraient continuer à explorer les mécanismes de propagation du tractus gastro-intestinal vers le cerveau, en particulier d’autres voies potentielles de propagation. En outre, l’amélioration des technologies d’imagerie PET pour augmenter la résolution spatiale aidera à mieux visualiser la distribution pathologique spécifique des régions cérébrales.