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Rapport sur l’activation du proto-oncogène IRX3 due à des délétions focales dans la leucémie aiguë lymphoblastique à cellules T (T-ALL)

Dans le domaine de la recherche contre le cancer, les mécanismes de régulation impliqués dans les génomes non codants constituent depuis longtemps une priorité d’exploration, notamment pour comprendre comment les oncogènes peuvent être activés de manière anormale via des voies non conventionnelles. Cet article, rédigé par Sunniyat Rahman et al., publié en 2024 dans la revue Blood, détaille un mécanisme inédit par lequel le proto-oncogène IRX3 est activé dans la leucémie aiguë lymphoblastique à cellules T (T-ALL) à travers des délétions focales dans le génome non codant. Cette étude, qui implique des scientifiques issus d’institutions internationales prestigieuses telles que l’University College London, l’Université de Melbourne, l’Université de Gand, et le Dana-Farber/Harvard Cancer Center, met en lumière un phénomène appelé “ancrage des promoteurs” (promoter tethering) et propose un nouveau mécanisme suppresseur de tumeurs tout en enrichissant notre compréhension des rôles des régions non codantes dans les cancers.

Contexte et objectifs de l’étude

Le génome non codant comprend divers éléments cis-régulateurs tels que les enhancers, les promoteurs et les isolateurs, qui jouent un rôle crucial dans la régulation précise de l’expression des gènes pour maintenir la différenciation et le fonctionnement normal des cellules. Dans le cancer, des mutations somatiques dans ces régions peuvent entraîner l’activation transcriptionnelle des oncogènes par plusieurs processus, tels que le hijacking des enhancers, la création d’enhancers de novo ou la suppression des éléments barrières.

Dans la T-ALL, plusieurs oncogènes classiques (par ex. TAL1, LMO2, TLX1, et TLX3) ont été établis comme étant activés par des altérations structurales du génome, notamment des suppressions de barrières ou des amplifications d’enhancers. Toutefois, le mécanisme d’activation de certains oncogènes tels que IRX3 reste inconnu. Ainsi, cette étude visait à élucider les mécanismes régulateurs permettant l’activation aberrante de IRX3 dans la T-ALL tout en explorant des voies de régulation potentielles dans le génome non codant.

Processus de recherche et méthodologie

Cette étude a été conduite en plusieurs étapes : analyse des données génomiques, validation expérimentale sur des modèles cellulaires, et exploration des mécanismes fonctionnels.

1. Analyse des données et identification des gènes exprimés de manière aberrante

Les auteurs ont analysé des données issues du séquençage de l’ARN (RNA-seq), provenant de 264 cas pédiatriques de T-ALL. Cela a permis d’identifier des gènes qui ne sont pas exprimés dans les cellules T normales en cours de développement, mais qui sont exprimés de manière aberrante dans les cellules leucémiques. Parmi ces gènes, IRX3 s’est distingué par son expression aberrante, en particulier dans les sous-groupes définis par TAL1 et HOXA.

L’analyse du profil génomique a révélé que des délétions récurrentes dans le 8ème intron du gène FTO (désignées ftoint8del) coïncidaient avec l’expression anormale de IRX3. Ces délétions incluaient un site de liaison à CTCF, une protéine connue pour son rôle dans l’organisation de la chromatine.

2. Validation fonctionnelle par modification génétique

Les auteurs ont utilisé la technologie CRISPR/Cas9 pour mimer les effets des délétions ftoint8del dans les cellules leucémiques humaines T-ALL. Les principales observations incluent : - La suppression du site de liaison à CTCF dans l’intron 8 de FTO a entraîné une augmentation significative de l’expression de IRX3. - En revanche, la suppression d’un site de liaison à MYB (un facteur de transcription adjacent) n’était pas suffisante pour produire ce même effet.

Ces résultats confirment que la perte du site de liaison à CTCF est le principal moteur de l’activation aberrante de IRX3.

3. Analyse tridimensionnelle du génome

Les interactions tridimensionnelles de la chromatine ont été étudiées à l’aide de la technologie UMI-4C et HiChIP. Ces analyses ont révélé que le site de liaison à CTCF dans le 8ème intron de FTO permettait d’ancrer le promoteur de IRX3 dans une région relativement inactive du génome, empêchant ainsi son interaction avec des enhancers distants. Lors de la perte de ce site d’ancrage (ftoint8del), le promoteur d’IRX3 est libéré et forme des interactions aberrantes avec un super-enhancer situé en amont, dans le locus CRNDE. Ces interactions aberrantes entraînent l’activation transcriptionnelle de IRX3.

Fait intéressant, CRNDE présente un profil d’expression dynamique au cours du développement normal des cellules T, ce qui suggère son rôle en tant qu’enhancer spécifique au développement.

Résultats principaux de l’étude

1. Expression aberrante de *IRX3*
   IRX3 est surexprimé dans 49 % des cas adultes de T-ALL et dans 42 % des cas pédiatriques. Cette surexpression est fortement associée à la perte des sites de liaison à CTCF dans FTO.

2. Mécanisme d’”ancrage du promoteur”
   L’étude a démontré qu’un “ancrage” du promoteur d’IRX3 à la région inactive de l’intron 8 de FTO réprime son interaction avec de puissants enhancers distants.

3. *Hijacking* du super-enhancer dans *CRNDE*
   La perte du site de liaison à CTCF permet au promoteur de IRX3 de détourner le super-enhancer du locus CRNDE, déclenchant son activation aberrante.

4. Rôle des mutations dans CTCF
   Des résultats complémentaires montrent qu’une mutation dans le gène codant CTCF peut provoquer des effets similaires chez les patients sans délétions ftoint8del.

Implications et importance de l’étude

Cette étude met en lumière un mécanisme suppresseur de tumeurs inédit appelé “ancrage du promoteur”. Ce mécanisme empêche les oncogènes d’interagir avec des enhancers voisins en les confinant dans des régions génomiques inertes. Dans le cas de IRX3, la perte de ce mécanisme conduit à son activation aberrante.

La découverte constitue une avancée significative dans la compréhension des rôles des régions non codantes dans les cancers et propose un paradigme expliquant les délétions récurrentes dans les génomes non codants des cancers.

Perspectives futures

Bien que cette étude n’ait pas directement exploré les applications cliniques, l’identification des points de régulation critiques pour IRX3 pourrait inspirer le développement de nouveaux biomarqueurs diagnostiques ou de traitements ciblant spécifiquement la voie IRX3-CRNDE.

Points forts de l’étude

1. Proposition et validation d’un nouveau concept biologique : “ancrage du promoteur”.
2. Démonstration d’un mécanisme distinct d’activation des oncogènes par délétions non codantes.
3. Intégration de technologies avancées pour explorer les interactions tridimensionnelles du génome.

En conclusion, cette recherche ouvre la voie à de nouvelles approches pour étudier l’activation non conventionnelle des oncogènes dans divers cancers, enrichissant notre compréhension des processus oncogéniques et des rôles insoupçonnés des régions non codantes.