Révélant des sous-populations de CAF associées au stress du réticulum endoplasmique lié à la progression du chordome

Introduction

Le chordome est une tumeur mésenchymateuse rare et localement invasive, supposée dériver de résidus des vestiges notochordaux primitifs. L’incidence du chordome est d’environ 0,8 cas par million d’habitants, avec une prédilection pour les régions sacrée et de la base du crâne. Actuellement, le traitement optimal consiste en une résection chirurgicale aussi complète que possible, suivie d’une radiothérapie. Cependant, en raison de la croissance infiltrante de la tumeur et de sa proximité fréquente avec les structures neurovasculaires importantes, une résection complète reste difficile. Par conséquent, de nombreux patients présentent des récidives locales ou même des métastases à distance après l’intervention, avec un pronostic défavorable. Il est donc essentiel d’élucider les caractéristiques moléculaires du chordome afin de développer des thérapies plus efficaces.

Contexte de la recherche

Les caractéristiques d’abondance de la matrice dans les tissus chordomes pourraient être étroitement liées à leur progression. Des études rétrospectives antérieures ont montré qu’un rapport tumeur/matrice élevé était corrélé avec un phénotype agressif du chordome, un microenvironnement immunitaire suppressif et un mauvais pronostic. En tant que composante majeure des cellules de la matrice, les fibroblastes associés au cancer (CAF) jouent un rôle important dans le microenvironnement tumoral. Cependant, l’impact des CAF sur le comportement biologique du chordome n’a pas été élucidé.

Le séquençage de l’ARN à l’échelle unicellulaire (scRNA-seq) permet de disséquer les différents types cellulaires et leurs lignages complexes dans le microenvironnement tumoral. Les techniques de séquençage spatial de l’ARN (Spatial Transcriptomics) récemment développées permettent d’analyser les types cellulaires et leurs changements d’expression génique à l’échelle structurelle et spatiale. La présente étude combine l’application de ces deux techniques de séquençage dans le but d’identifier les types de CAF, leur distribution spatiale et leur signification clinique dans le microenvironnement du chordome.

Équipe de recherche et publication

Cette étude a été menée en collaboration par une équipe multidisciplinaire de l’École de médecine de l’Université de l’Indiana, de la Faculté de médecine de l’Université de Toledo, de l’Hôpital affilié de l’Université du Hunan et de l’Hôpital Universitaire de Pékin. Les résultats ont été publiés dans la revue internationale prestigieuse Neuro-Oncology (Volume 26, Numéro 2, 2024).

Principales découvertes

1. L’analyse de transcriptomique unicellulaire révèle un sous-groupe unique de CAF associé à la progression du chordome

Les chercheurs ont effectué un scRNA-seq sur 6 échantillons de chordome (3 initiaux, 3 récurrents) et 3 échantillons de noyaux sains. Au total, 10 types cellulaires majeurs ont été identifiés, notamment des cellules épithélioïdes (potentiellement tumorales), des monocytes/macrophages, des lymphocytes T, des cellules endothéliales, des neutrophiles, des lymphocytes B, des ostéoblastes, des fibroblastes, des chondrocytes et des cellules musculaires lisses.

Une analyse approfondie a révélé que les CAF pouvaient être subdivisés en 4 sous-groupes (CAF-1, CAF-2, CAF-3 et CAF-4). Le sous-groupe CAF-2 était enrichi dans les tumeurs récurrentes, surexprimait des gènes liés au stress (comme hspa1a, hspa1b, dnajb1, etc.) et à l’hypoxie (comme hif1a, vegfa, etc.), et était étroitement associé à la réponse au stress du réticulum endoplasmique (ERS). L’analyse de trajectoire temporelle a montré que le sous-groupe CAF-2 dérivait des fibroblastes normaux et interagissait largement avec les cellules tumorales et immunitaires.

2. Le séquençage de l’ARN en vrac valide l’association entre le score du sous-groupe ERS-CAF et la progression et le pronostic du chordome

En utilisant les données de séquençage de l’ARN en vrac de 126 patients atteints de chordome, les chercheurs ont constaté que le score du sous-groupe ERS-CAF était significativement associé à un phénotype agressif de la tumeur, à un grade élevé et à un mauvais pronostic.

3. Le séquençage spatial de l’ARN confirme l’existence du sous-groupe ERS-CAF et sa proximité avec les cellules tumorales

Le séquençage spatial de l’ARN sur 3 échantillons tumoraux frais a confirmé la présence du sous-groupe ERS-CAF dans les tissus chordomes. Une analyse plus approfondie a révélé que le sous-groupe ERS-CAF présentait la plus forte affinité avec les cellules tumorales environnantes par rapport aux autres types cellulaires.

4. L’analyse par immunofluorescence confirme l’association entre la densité du sous-groupe ERS-CAF, sa proximité avec les cellules tumorales et le pronostic

En utilisant des techniques d’immunofluorescence multiplex sur 105 échantillons de chordome, les chercheurs ont constaté que :

• Le sous-groupe ERS-CAF était abondant dans le microenvironnement du chordome et se trouvait proche des cellules tumorales.
• La densité des ERS-CAF et leur distance par rapport aux cellules tumorales étaient toutes deux significativement associées à un phénotype agressif de la tumeur et à un mauvais pronostic.

5. L’analyse des communications intercellulaires suggère que les ERS-CAF peuvent promouvoir la progression du chordome via des interactions directes avec les cellules tumorales

L’analyse des communications intercellulaires a prédit que les ERS-CAF pourraient interagir directement avec les cellules tumorales via de multiples voies de signalisation telles que JAM2/ITGB1, TNC/SDC4 et THBS1/CD47, influençant ainsi le comportement biologique des cellules tumorales.

Signification de l’étude

Cette étude est la première à révéler l’hétérogénéité des CAF dans le microenvironnement du chordome et à identifier le sous-groupe unique ERS-CAF étroitement associé à la progression de la maladie. Le sous-groupe ERS-CAF pourrait promouvoir la progression maligne du chordome via des interactions directes avec les cellules tumorales, fournissant ainsi de nouvelles pistes pour le développement de cibles thérapeutiques précises. Ces résultats jettent les bases d’une compréhension approfondie du rôle des CAF dans le développement du chordome.