Les découpleurs mitochondriaux inhibent l'activité oncogénique de l'E2F1 et la croissance du cancer de la prostate
Rapport d’étude sur l’inhibition de l’activité E2F1 et de la croissance du cancer de la prostate par les découpleurs mitochondriaux
Introduction
Le cancer de la prostate est le cancer le plus courant chez les hommes aux États-Unis et il est la deuxième cause de décès liés au cancer. Selon les estimations, en 2024, environ 299 010 hommes seront diagnostiqués avec un cancer de la prostate aux États-Unis, dont 35 250 en mourront. Bien que la thérapie de privation d’androgènes (androgen deprivation therapy) soit une méthode de traitement principale du cancer de la prostate, de nombreux patients développent une résistance au traitement, appelée cancer de la prostate résistant à la castration (castration-resistant prostate cancer, CRPC). Entre 20 % et 40 % des patients montrent une résistance intrinsèque aux thérapies existantes, telles que l’enzalutamide et l’abiratérone, tandis que presque tous les patients initialement répondeurs finissent par développer une résistance.
Le CRPC dépend du maintien d’une prolifération rapide des cellules et de la production d’ATP, principalement obtenue grâce à la phosphorylation oxydative (oxidative phosphorylation, Oxphos), pour sa survie et sa progression. Les découpleurs mitochondriaux, connus pour perturber le fonctionnement de l’Oxphos, réduisent la production d’énergie et affaiblissent les cellules cancéreuses. De plus, le facteur de transcription E2F1 est une voie oncogénique essentielle au développement du CRPC. Cette étude explore comment les découpleurs mitochondriaux inhibent l’activité d’E2F1 et réduisent la prolifération des cellules CRPC, ouvrant la voie à une nouvelle stratégie thérapeutique pour ce cancer.
Origine de l’article
Ce travail, intitulé « Mitochondrial uncouplers inhibit oncogenic E2F1 activity and prostate cancer growth », a été dirigé par Ohuod Hawsawi et réalisé par une collaboration entre plusieurs instituts, notamment le Georgia Cancer Center de l’Augusta University. L’article a été publié dans le journal Cell Reports Medicine le 21 janvier 2025 et est disponible en accès libre (open access).
Démarche scientifique
Conception et méthodologie de l’étude
1. Développement d’un système de dépistage pharmacologique
L’équipe a mis au point une plateforme innovante de type « bi-cistronique » basée sur un rapporteur, en utilisant la technologie CRISPR-Cas9. Un gène rapporteur codant pour la luciférase du luciole (firefly luciferase, Fluc) a été inséré après le codon STOP du gène cible SKP2, permettant une co-expression synchronisée avec SKP2. Cette plateforme reflète fidèlement les réponses chimiques induites dans le gène SKP2 endogène.
Après le dépistage haut débit de 9 298 composés chimiques, 8 molécules ont été identifiées comme diminuant l’expression de SKP2, parmi lesquelles le Malonoben (Mal) a été validé comme inhibiteur efficace de SKP2.
2. Induction d’un déséquilibre métabolique par découplage mitochondrial
Le Mal a montré des effets significatifs en tant que découpleur mitochondrial, affaiblissant le gradient de protons à travers la membrane mitochondriale interne. Cela a réduit le potentiel de membrane mitochondriale et la production d’ATP dans les cellules. En outre, d’autres découpleurs comme FCCP, Nitazoxanide (NTZ) et son métabolite actif Tizoxanide (TIZ) ont également diminué l’expression de SKP2 et inhibé la prolifération des cellules CRPC.
3. Caractérisation biochimique de TIZ
Le NTZ, approuvé par la FDA comme antiparasitaire, est utilisé pour traiter les diarrhées causées par Cryptosporidium parvum et Giardia intestinalis. Son métabolite actif TIZ, à des concentrations non toxiques, agit comme un découpleur efficace qui active les voies de signalisation AMPK (protéine kinase activée par l’AMP) et P38 MAPK, conduisant à la dégradation de la protéine régulatrice du cycle cellulaire Cyclin D1.
4. Validation fonctionnelle in vitro
Les auteurs ont démontré que TIZ inhibe les phases G1/S du cycle cellulaire et la synthèse d’ADN, tout en réduisant la lipogenèse, ce qui freine significativement la prolifération cellulaire. Utilisant des modèles où le gène E2F1 est supprimé, l’étude a montré que l’effet de TIZ sur SKP2 et les gènes cibles d’E2F1 dépend de la régulation négative de la voie oncogénique E2F1.
5. Études in vivo
L’effet anti-cancéreux de TIZ a été évalué dans plusieurs modèles animaux, y compris des xénogreffes dérivées de patients (Lucap23.1) et des modèles CRPC sur des souris castrées. L’administration orale de NTZ a réduit la croissance tumorale et diminué l’expression des marqueurs prolifératifs Ki-67 et SKP2 sans affecter le poids corporel ou causer de toxicité aux organes principaux.
Résultats
1. Inhibition d’E2F1 par les découpleurs
Les analyses de séquençage ARN (RNA-seq) ont montré que TIZ réduit fortement l’expression des gènes liés à E2F1, en particulier ceux impliqués dans la progression du cycle cellulaire (Cyclin E1, SKP2), la synthèse d’ADN (MCM2, BRCA1) et le métabolisme lipidique (FASN, SREBF1).
2. Activation de la voie AMPK-P38 par TIZ
TIZ active AMPK et induit la phosphorylation régulée par P38 de Cyclin D1 sur le site T286, accélérant ainsi sa dégradation via le protéasome, ce qui réduit l’activité d’E2F1.
3. Effets anti-tumoraux in vivo
L’administration orale de NTZ a significativement ralenti la croissance tumorale chez les modèles animaux, tout en n’induisant aucun effet secondaire notable. Les études histopathologiques n’ont révélé aucune anormalité dans les organes principaux comme le cœur, le foie et les reins.
Importance et points forts de l’étude
Ciblage de la voie E2F1 : L’étude a révélé pour la première fois que les effets des découpleurs mitochondriaux sur E2F1 passent par l’activation de la voie AMPK-P38.
Potentiel de translation clinique : Avec NTZ déjà approuvé par la FDA, son développement pour traiter le CRPC pourrait être accéléré, réduisant fortement le temps nécessaire au développement de cette thérapie.
Avantage en termes de sécurité : Comparés aux inhibiteurs directs de la chaîne respiratoire, les découpleurs comme NTZ induisent un stress énergétique plus modéré, limitant les risques de toxicité et de résistance métabolique.
Conclusion
Cette étude fournit une base théorique pour l’utilisation de découpleurs mitochondriaux, tels que NTZ, comme thérapie pour le CRPC. Les mécanismes moléculaires décrits, notamment la régulation d’E2F1, soulignent leur potentiel clinique contre ce cancer. Cette approche mérite des essais cliniques supplémentaires pour validation et optimisation.