Infections gastro-intestinales et hémorragies gastro-intestinales chez les récepteurs de cellules CAR-T: des événements indésirables sous-estimés mais graves : une étude en conditions réelles

Introduction

Ces dernières années, la thérapie par cellules T à récepteur chimérique de l’antigène (CAR-T) a montré une efficacité durable dans le traitement des patients atteints de tumeurs hématologiques. Cependant, des réactions toxiques multisystémiques accompagnant la thérapie CAR-T sont signalées de temps à autre, parmi lesquelles les événements indésirables gastro-intestinaux (GI) sont particulièrement marquants. Certaines études cliniques antérieures et des recherches en conditions réelles ont déjà rapporté des GI courants tels que nausées, diarrhée, vomissements et constipation, mais des critères d’inclusion restrictifs et des populations sélectives peuvent avoir conduit à sous-estimer certaines toxicités rares mais graves. Pour améliorer la gestion du traitement des récepteurs de cellules CAR-T et réduire le risque de toxicités sévères, une évaluation systématique de la sécurité des GI associés aux thérapies CAR-T est nécessaire.

Contexte et source de l’étude

Les auteurs de cet article incluent Zhiqiang Song, Yang Wang, Ping Liu, Yuke Geng, Na Liu, Jie Chen et Jianmin Yang, entre autres. Ils proviennent de l’Institut de recherche en hématologie à l’Hôpital Changhai de la Deuxième Université Médicale Militaire de Shanghai en Chine. L’article intitulé “(Chimeric Antigen Receptor T-cell recipients: a real-world study)” a été publié le 28 mars 2024 dans la revue Cancer Gene Therapy.

Objectifs et méthodes de l’étude

Source des données et conception de l’étude

Cette étude a extrait les données de 2017 à 2021 du système de signalement des événements indésirables de la Food and Drug Administration (FDA) des États-Unis (FDA Adverse Event Reporting System, FAERS) pour réaliser une analyse rétrospective post-commercialisation des événements indésirables gastro-intestinaux associés aux cellules CAR-T. En sélectionnant les rapports incluant les noms de marque ou les noms génériques liés aux cellules CAR-T, 1 518 rapports de GI associés aux cellules CAR-T ont été confirmés sur un total de 105 087 611 rapports. Tous les jeux de données sont accessibles via le site Web de la FDA https://www.fda.gov/regulatory-information/freedom-information.

Analyse statistique

Différentes méthodes d’analyse proportionnelle, telles que le rapport de cotes de signalement (ROR) et le composant d’information (IC), ont été utilisées pour détecter tous les produits CAR-T liés aux GI. Les transformations de réduction des données ont été traitées et des formules statistiques relatives utilisées pour l’analyse complémentaire. Le signal était détecté si le logarithme des cas enregistrés dépassait 3 événements. Si la limite inférieure de l’intervalle de confiance à 95 % du ROR (ROR025) était supérieure à 1 ou celle de l’IC (IC025) était supérieure à 0, le signal était considéré comme significatif. Le taux de mortalité a été calculé en fonction du nombre d’événements de décès signalés par rapport au nombre total de GI pertinents, avec les analyses statistiques réalisées à l’aide des logiciels SAS et R.

Résultats de l’étude

Analyse descriptive

Entre 2017 et 2021, 1 518 rapports de GI associés aux cellules CAR-T ont été confirmés dans la base de données FAERS. Parmi ceux-ci, 58,83 % (n = 893) étaient liés au tisagenlecleucel, 37,02 % (n = 562) à l’axi-cel, 1,65 % (n = 25) au liso-cel, et 2,50 % (n = 38) au kte-x19. Les rapports de GI pour les récepteurs de cellules CAR-T ont augmenté au fil du temps avec un pic en 2020 (n = 471), légèrement réduit en 2021. La majorité de ces rapports provenait des États-Unis (n = 1 154, 76,02 %), et le taux de mortalité lié aux GI chez les récepteurs de cellules CAR-T était de 35,57 %.

GI associés aux cellules CAR-T

Selon la version 24.0 du Dictionnaire Médical des Activités Réglementaires (MedDRA) des termes préférés (PTs), 91 GI associés aux thérapies CAR-T ont été identifiés. Sur 1 518 rapports de GI, 23 présentaient un signal de sursignalement élevé, dont 11 types de GI (156 cas, 10,28%) étaient liés à des infections gastro-intestinales (GI) comme la colite à Clostridium difficile (n = 44, 2,90 %, ROR = 5,55), les infections à entérovirus (n = 23, 1,52 %, ROR = 20,02) et les mycoses causées par des champignons (n = 15, 0,99 %, ROR = 3,09). Le taux global de mortalité associé aux infections GI était de 29,49 %, avec un taux de mortalité allant jusqu’à 60 % pour les mycoses. De plus, quatre types de GI de sursignalement étaient liés à des hémorragies, avec un taux de mortalité de 73,17 % pour les hémorragies gastro-intestinales.

Différences de GI entre les produits CAR-T

L’analyse détaillée a révélé des différences significatives entre les produits CAR-T. Par exemple, axi-cel est associé à un risque plus élevé d’événements tels que nausées, diarrhées, dysphagie, douleurs abdominales, etc. La majorité des GI atteignent un pic dans les 10 jours suivant l’infusion des cellules CAR-T. De plus, les patients avec une charge tumorale plus élevée ou des traitements antérieurs multiples sont plus à risque.

Caractéristiques des GI létales

L’étude a pris en compte les 10 GI les plus fréquemment signalés dans les rapports de décès, explorant la relation entre le syndrome de libération de cytokines (CRS) et les GI. Une charge de CRS faible pourrait réduire le risque de GI associés aux CAR-T, diminuant ainsi la mortalité. La prévention précoce des GI sérieux est particulièrement applicable aux patients avec une forte charge tumorale ou prévus pour une transplantation.

Analyse de sécurité

L’analyse de sécurité a indiqué que maintenir la dose de cellules CAR-T entre 0,2 × 10^6 et 5 × 10^6 cellules/kg pourrait efficacement réduire le risque de décès lié aux GI, en accord avec les doses de pharmacovigilance approuvées par la FDA.

Conclusion et signification

Cette étude révèle pour la première fois la gamme complète des GI associés aux thérapies CAR-T en conditions réelles. Les toxicités gastro-intestinales induites par la thérapie CAR-T ciblant le CD19 sont sous-estimées mais causent des problèmes sévères chez les récepteurs de cellules CAR-T. Une connaissance approfondie des GI dans un contexte réel peut mieux guider les choix de traitement et améliorer la gestion de cette thérapie révolutionnaire. À mesure que l’utilisation de la thérapie CAR-T augmente, ces résultats de recherche aideront les cliniciens à prévenir ces GI rares mais mortels, réduisant ainsi le risque de toxicités sévères.