Application de la technologie de sélection par édition de base dans l’étude des cellules T en immunothérapie contre le cancer

La thérapie cellulaire immunitaire, telle que la thérapie par transfert de cellules T et la thérapie par cellules CAR T, est devenue un outil clinique important pour le traitement du cancer dans certains domaines. Cependant, la plupart des patients atteints de cancer ne peuvent pas bénéficier de la thérapie cellulaire. La résistance peut être due à des changements intrinsèques des cellules cancéreuses (par exemple, perte de B2M, perte d’antigène ou perte ou régulation à la baisse de CD58) ou à la régulation des produits cellulaires dans un microenvironnement tumoral immunosuppresseur. Cette étude utilise une technologie de sélection par édition de base pour générer des milliers de variantes à des sites de gènes connus ou potentiellement cliniquement pertinents, et explore l’impact de ces variantes sur les biomarqueurs des cellules T. Elle propose la possibilité d’utiliser ces variantes pour améliorer les thérapies cellulaires immunitaires contre le cancer existantes et futures.

Contexte de l’étude

Cette étude a été réalisée conjointement par Zachary H. Walsh, Parin Shah, Neeharika Kothapalli, Shivem B. Shah et d’autres, issus de divers instituts de recherche, avec un solide bagage en recherche et expertise. Cette recherche a été publiée dans “Nature Biotechnology”, DOI 10.1038/s41587-024-02235-x, et a réalisé une sélection à grande échelle par édition de base dans les cellules T humaines, révélant plusieurs variantes pouvant influencer les biomarqueurs immunitaires antitumoraux.

Processus de recherche

La recherche commence par la modification de variations mononucléotidiques cliniquement pertinentes (SNVs) pour réaliser l’édition génétique. Les chercheurs ont ensuite conçu une bibliothèque (bibliothèque ClinVar) contenant 8142 types d’ABE sgRNA, visant à générer des variantes de 102 gènes associés à la fonction principale des cellules T.

Utilisant plusieurs procédures de sélection, les chercheurs ont identifié des variantes affectant les biomarqueurs de la fonction des cellules T, y compris l’activation, la prolifération à court et long terme, et la production de cytokines.

La généralisation des mutations géniques cliniquement connues et les nouvelles variantes POI (gain de fonction) et LOF découvertes dans l’étude ont été identifiées, en particulier pour certains gènes clés tels que PIK3CD et PIK3R1. De plus, l’étude a annoté une série d’autres gènes importants spécifiques aux cellules T, tels que LCK, SOS1, AKT1 et RHOA.

Découvertes de l’étude

Grâce à cette technologie de sélection, les chercheurs ont non seulement identifié des variantes GOF et LOF affectant la prolifération et la fonction des cellules T, mais aussi révélé que les cellules T portant ces variantes montrent une signalisation renforcée, une production de cytokines et une capacité à lyser les cellules tumorales lors de co-cultures avec des modèles de cellules tumorales. Les expériences ont montré que les variantes GOF obtenues par sélection pouvaient augmenter la signalisation spécifique des nutriments, la production de cytokines et la capacité de tuer les cellules leucémiques, démontrant une activité spécifique aux antigènes renforcée même dans des scénarios connus pour leur résistance à la thérapie cellulaire, comme la perte de CD58.

Conclusion et importance de l’étude

Cette étude démontre que la technologie précise de sélection par édition de base est un outil efficace pour identifier et caractériser des mutations susceptibles d’améliorer les thérapies cellulaires immunitaires contre le cancer existantes et futures. Les cellules T optimisées, équipées de variantes bénéfiques significatives, montrent une signalisation d’activation renforcée, une production de cytokines et une activité cytotoxique contre des modèles de mélanomes et de leucémies spécifiques. De plus, les propriétés intrinsèques des cellules T déterminent leur capacité antitumorale et leur taux de succès clinique; les variantes sélectionnées pourraient être utilisées pour améliorer les thérapies cellulaires futures.

Les méthodes et les découvertes de cette étude ont non seulement le potentiel de promouvoir le développement de traitements anticancéreux personnalisés, mais fournissent également de nouveaux outils pour comprendre et identifier les SNVs associés aux syndromes immunitaires cliniques, et pourraient être utilisés pour reclasser les variantes précédemment décrites comme VUS, soutenant un diagnostic clinique et une prise de décision plus rapides.