Altération de l'expression génique et de la solubilité des protéines de la phosphatase PI5 SHIP2 sont corrélées à la progression de la pathologie de la maladie d'Alzheimer

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Maladie d'Alzheimer SHIP2 INPPL1 EGFR Tau Amyloïde β GWAS CSF pTau

Changements dans l’expression des gènes et l’insolubilité des protéines dans la progression de la maladie d’Alzheimer

Introduction

La maladie d’Alzheimer (AD) est le type de démence le plus courant, caractérisée par deux principales caractéristiques neuropathologiques : les plaques amyloïdes et les enchevêtrements neurofibrillaires (NFTs). Les plaques amyloïdes sont composées de segments peptidiques β-amyloïdes (Aβ), générés par le clivage continu de la protéine précurseur amyloïde (APP). Les enchevêtrements neurofibrillaires sont principalement formés de protéines tau en paires hélicoïdales phosphorylées (PHF). Les NFTs sont également observés dans d’autres pathologies telles que la démence frontotemporale (FTD-tau), la dégénérescence cortico-basale (CBD), et la paralysie supranucléaire progressive (PSP).

Des recherches récentes ont révélé que l’augmentation du niveau de transcription du SHIP2 (phosphatase inositol 5 à domaine SH2, gène codant INPPL1) est étroitement liée à la dégradation cognitive et aux modifications pathologiques dans le cerveau humain atteint d’AD et des cerveaux âgés. SHIP2 régule la production de PI(3,4,5)P3 en PI(3,4)P2 via son activité de déphosphorylation et est impliqué dans diverses maladies humaines telles que le syndrome métabolique, le diabète et le cancer du sein. La régulation systémique des phosphatidylinositols est particulièrement importante dans l’AD, et les inhibiteurs de SHIP2 sont considérés comme des cibles thérapeutiques potentielles. Cependant, peu de recherches ont été menées sur les changements d’expression et de localisation de SHIP2 au cours de la progression de la maladie d’Alzheimer.

Source de la recherche

L’article original est intitulé “Alteration of gene expression and protein solubility of the PI 5-Phosphatase SHIP2 are correlated with Alzheimer’s disease pathology progression”, rédigé par Kunie Ando et plusieurs autres auteurs, publié dans la revue “Acta Neuropathologica” (volume 147, page 94, 2024). Les auteurs proviennent d’institutions telles que l’Université Libre de Bruxelles (ULB), le VIB Center for Molecular Neurology, l’Université d’Anvers (UAntwerpen), et l’Hôpital de la Pitié-Salpêtrière. L’étude a été soutenue par des banques de tissus cérébraux de la France, de la Belgique et financée par des organismes comme le Fonds National de la Recherche Scientifique (FNRS).

Processus de recherche

Conception et méthodes de recherche

  1. Collecte et traitement des échantillons :

    • Les échantillons de tissu cérébral ont été obtenus du cortex frontal (isocortex T1) de patients atteints de la maladie d’Alzheimer et de contrôles non déments. Les protéines solubles et insolubles ont été extraites par des tampons standard RIPA et Sarkosyl respectivement.

  2. Analyse de l’expression génique : L’analyse des données RNA-seq de la cohorte de la Mayo Clinic s’est concentrée sur les niveaux d’ARNm de EGFR et INPPL1, en particulier les variations entre les stades de Braak 0-vi.

  3. Détection des niveaux de protéines : L’expression des protéines solubles et insolubles de SHIP2 et EGFR dans différents échantillons a été analysée par Western blot (WB), utilisant divers anticorps comme anti-SHIP2, anti-Aβ42, et anti-GAPDH.

  4. Immunohistochimie et immunofluorescence : Les sections de tissu cérébral ont été marquées en double par immunofluorescence pour SHIP2 et Aβ, tau phosphorylé (p-tau), et observées par microscopie afin de déterminer la localisation et la distribution de SHIP2 dans les régions avec/sans charge pathologique.

  5. Analyse des associations génétiques : Une étude d’association pangénomique (GWAS) a été utilisée pour analyser les variations génétiques d’INPPL1 en relation avec le risque d’AD et les biomarqueurs liquidiens cérébrospinaux (CSF) tels que les niveaux de p-tau.

Résultats principaux

  1. Changements de l’expression génique : Dans la cohorte de la Mayo Clinic, l’expression génique normalisée de EGFR et INPPL1 est significativement augmentée dans les échantillons cérébraux d’AD.

  2. Niveaux et distribution des protéines : Bien que le niveau total de SHIP2 dans le cerveau ne diffère pas notablement entre les échantillons AD et de contrôle, il augmente significativement dans la fraction insoluble extraite par RIPA, indiquant une mauvaise localisation de SHIP2 vers les agrégats de protéines insolubles. La répartition de EGFR montre une tendance similaire, particulièrement corrélée avec les niveaux de p-tau à des stades de progression pathologique.

  3. Changements de réactivité immunitaire : L’immunohistochimie montre une augmentation notable de la réactivité immunitaire de SHIP2 avec la progression de la maladie, particulièrement dans les cellules astrocytaires et les fibres nerveuses dégénérées associées aux plaques amyloïdes. Cette augmentation de SHIP2 a également été observée dans d’autres maladies neurodégénératives contenant des pathologies amyloïdes telles que DS/AD, CAA et AD avec DLBD, mais pas dans les tauopathies majeures comme PSP et CBD.

  4. Validation dans des modèles de souris transgéniques : L’analyse des modèles de souris transgéniques d’AD (comme 5XFAD et TG30) a confirmé que la réponse de SHIP2 aux protéines insolubles est similaire chez les modèles murins, notamment dans les cerveaux 5XFAD avec de fortes pathologies amyloïdes.

  5. Association entre variations génétiques et biomarqueurs : La variation génétique du site INPPL1 rs11235459 est significativement associée à une réduction de l’expression d’INPPL1 dans le cerveau et des niveaux de p-tau dans le CSF, suggérant que cette variation peut réguler l’expression d’INPPL1 et influencer la pathologie tau dans l’AD.

Conclusions et implications

Cette étude révèle que SHIP2 est non seulement sur-régulé au niveau de l’expression génique dans la progression de l’AD, mais que sa protéine subit également des changements insolubles significatifs dans les cerveaux AD. Ces changements sont étroitement associés à la pathologie amyloïde de l’AD, suggérant que SHIP2 joue un rôle crucial dans la liaison des pathologies amyloïdes et tau dans la maladie d’Alzheimer. De plus, cette recherche démontre pour la première fois l’effet potentiel des variations génétiques du site INPPL1 sur l’expression de SHIP2 et les niveaux de p-tau dans le CSF. Étant donné le rôle de SHIP2 dans diverses maladies humaines, il est non seulement une cible thérapeutique potentielle pour l’AD, mais aussi un biomarqueur novateur pour caractériser la progression pathologique, apportant des valeurs scientifiques et cliniques significatives.

Points forts de l’étude

  1. Cette recherche a systématiquement étudié les changements dans l’expression génique, les niveaux de protéines et la localisation cellulaire de SHIP2 dans des échantillons d’AD.
  2. L’innovation majeure réside dans la proposition de SHIP2 comme un régulateur central dans la voie de signalisation de EGFR, reliant la pathologie amyloïde et tau dans l’AD.
  3. À l’aide de méthodes expérimentales de pointe et d’analyses génétiques à grande échelle, cette étude a détaillé le mécanisme d’action de SHIP2 dans la progression de l’AD.

Cette étude nous offre une compréhension approfondie de la dynamique des protéines et des mécanismes de régulation génétique dans la progression de la maladie d’Alzheimer, et fournit des bases scientifiques pour les interventions pathologiques ciblant SHIP2 à l’avenir.