Mutation de perte de fonction du gène ADNP provoque le syndrome de Helsmoortel-van der Aa
Sur la base de recherches sur le syndrome de Helsmoortel-Van der Aa (HVDAS) causé par des mutations du gène ADNP, D’Incal et al. ont publié un article de recherche approfondi dans le “European Journal of Human Genetics”. À travers l’étude de cas d’une fillette de cinq ans, l’équipe a découvert une délétion de trois paires de bases au site accepteur d’épissage du premier exon codant d’ADNP. Cette étude a considérablement fait progresser notre compréhension de l’étiologie du HVDAS et a montré pourquoi les techniques de séquençage d’exons précédentes ciblant les régions codantes des gènes ont parfois échoué dans le diagnostic.
Le sujet de recherche est basé sur l’idée centrale que la protéine ADNP est un facteur clé dans le développement du cerveau, mais on ne sait pas encore comment les diverses pertes de fonction protéique dues aux mutations du gène ADNP agissent au niveau pathologique. Les mutations du gène ADNP sont généralement associées à des symptômes tels que l’autisme, la déficience intellectuelle et le retard de développement, donc la perte de fonction ou l’action potentielle des protéines mutées jouent un rôle important dans l’apparition et le développement de la maladie.
L’équipe de D’Incal et al. comprend des experts de plusieurs instituts de recherche, notamment de l’Université d’Anvers, du Centre médical universitaire d’Utrecht, du Centre médical universitaire d’Amsterdam et du Centre médical universitaire de Nimègue. Ce rapport de recherche a été publié le 29 février 2024.
L’article détaille l’ensemble du processus d’un projet de recherche original unique. L’étude est divisée en plusieurs étapes, comprenant le séquençage de l’exome clinique (WES), le séquençage du génome entier (WGS), l’analyse de la méthylation CpG à l’échelle du génome et le séquençage du transcriptome du sang total. Après que le séquençage supplémentaire de l’exome n’ait pas réussi à détecter la variation de délétion, l’analyse de la méthylation CpG à l’échelle du génome a guidé les chercheurs pour se concentrer sur le site accepteur d’épissage du gène ADNP, et une analyse bioinformatique approfondie a révélé la délétion de trois paires de bases.
Selon les données obtenues, la protéine ADNP générée dans cette étude est particulière car elle régule l’expression du gène par une variation du site d’épissage. De plus, les expériences de transfection utilisées pour détecter la protéine ADNP dans les cellules n’ont pas pu détecter le vecteur d’expression mutant dans les cellules HEK293T, indiquant que le phénotype mutant est entièrement causé par l’haploinsuffisance du gène ADNP.
Après avoir analysé le phénotype variable causé par la mutation du gène ADNP, les chercheurs ont utilisé le logiciel de reconnaissance pathologique Phenoscore pour renforcer davantage le diagnostic. Cette nouvelle technique de reconnaissance faciale fournit un outil complémentaire pour le diagnostic, en particulier lorsque les résultats du séquençage standard de l’exome sont négatifs.
L’étude met l’accent sur la possibilité de diagnostiquer le HVDAS par de nouvelles méthodes expérimentales. L’analyse de la méthylation et de l’expression génique pour la classification des sous-types présentée dans l’article révèle les voies d’évolution de la maladie entre différentes régions pathologiques et démontre l’importance de comprendre et de traiter ce trouble neurodéveloppemental complexe.
La recherche de D’Incal et al. fournit de nouvelles stratégies pour le diagnostic du HVDAS, en particulier dans la détection des régions non codantes. De plus, l’étude souligne l’importance des technologies telles que le séquençage du génome entier, la reconnaissance de surface et l’analyse épigénétique dans le diagnostic. Ce travail de recherche propose à la communauté scientifique des liens possibles entre les mutations du gène ADNP et la perte de fonction protéique, fournit une explication précise des mécanismes de la maladie et offre une référence importante pour le diagnostic et le traitement futurs des maladies connexes.