Étude de l’association génétique du phénotype de réversion de la SLA

La sclérose latérale amyotrophique (SLA) est une maladie neurodégénérative mortelle, caractérisée par la mort des motoneurones supérieurs et inférieurs, une faiblesse progressive et une insuffisance respiratoire finale. Cependant, certains patients atteints de SLA montrent un phénomène clinique inhabituel de réversion, c’est-à-dire une amélioration significative et durable des symptômes. Ce phénomène est connu sous le nom de “réversion de la SLA” et sa base biologique reste inconnue. Pour explorer les facteurs génétiques derrière ce phénotype rare, une équipe de chercheurs a mené une étude d’association pangénomique (GWAS) afin de déterminer les associations génétiques liées au phénotype de réversion de la SLA.

Contexte et objectifs de l’étude

La SLA est une maladie neurodégénérative grave dont l’évolution est généralement irréversible et mortelle. Cependant, dans de rares cas, les symptômes des patients s’améliorent de manière significative et durable, ce qui est contraire à l’évolution naturelle de la SLA. Ces cas de réversion ont été rapportés depuis les années 1960, mais le rôle des facteurs génétiques n’a pas été clarifié. Les chercheurs supposent que, tout comme les facteurs génétiques jouent un rôle important dans l’étiologie de la SLA, ils pourraient également influencer ce phénomène rare de réversion de la maladie. Cette étude tente, par le biais de la GWAS, d’explorer les associations génétiques potentielles du phénotype de réversion de la SLA afin de révéler les mécanismes potentiels de résistance à la SLA.

Source de l’étude et informations sur les auteurs

Cet article de recherche a été rédigé par les chercheurs suivants : Jesse I. Crayle, Evadnie Rampersaud, Jason R. Myers, Joanne Wuu, J. Paul Taylor, Gang Wu, Michael Benatar, Richard S. Bedlack. Les équipes de recherche proviennent respectivement de l’école de médecine de l’université Duke, de l’hôpital de recherche pour enfants de Baylor, de l’école de médecine de l’université de Miami et de l’hôpital de recherche pour enfants de Saint Jude. L’article a été publié dans “Neurology” le 27 août 2024, sous le numéro e209696.

Méthodes et processus de recherche

Recrutement des participants et sujets de l’étude

Les participants proviennent d’une base de données d’individus présentant un phénotype de réversion de la SLA. Les sujets de l’étude incluent 22 cas de réversion de la SLA précédemment rapportés. La réversion de ces cas est définie par une augmentation d’au moins 4 points sur l’échelle de score physique et maintenue pendant au moins 6 mois, ou par une amélioration significative de la force musculaire et de la capacité d’activités quotidiennes. Tous les patients remplissaient les critères diagnostiques de la SLA ou de l’atrophie musculaire progressive (PMA) au moment du diagnostic initial, la plupart ayant subi des études de conduction nerveuse pour exclure d’autres neuropathies.

Séquençage du génome entier et comparaison

Les échantillons de salive collectés ont été séquencés en utilisant la plateforme de séquençage Illumina NovaSeq (WGS). Une comparaison a été effectuée avec les données de WGS de deux groupes distincts de patients SLA non réversibles pour rechercher des associations génétiques potentielles. Le groupe de comparaison primaire comprenait 103 patients SLA non réversibles issus de l’étude phénotype-génotype-biomarqueur (PGB) du consortium Create ; le groupe de validation secondaire était un autre groupe indépendant de 140 patients SLA non réversibles.

Analyse des données

L’analyse standard de la GWAS incluait la limitation des variantes bialléliques courantes, l’exclusion des variantes à taux élevé de perte et des variantes déviant de l’équilibre de Hardy-Weinberg. Une analyse des loci de traits quantitatifs d’expression (eQTL) a également été réalisée pour évaluer l’impact des variantes nucléotidiques simples (SNV) significatives sur la régulation de l’expression génique.

Résultats de l’étude

Résultats principaux

Dans le groupe de comparaison primaire, six SNV répondant aux critères de significativité pangénomique (p ≤ 5 × 10^-8) ont été identifiés et validés dans le groupe de validation secondaire. Ces six SNV se concentraient dans quatre régions candidates, avec deux régions montrant une co-significativité multi-SNV. Une de ces régions significatives se trouvait près de l’IGFBP7 sur le chromosome 4, comprenant principalement le SNV rs4242007.

Rôle de l’IGFBP7

Le rs4242007 est situé dans une région intronique du gène IGFBP7, et est quasi entièrement en lien de déséquilibre avec le SNV rs4074555 situé près de la région promotrice. L’analyse eQTL a montré que les allèles alternatifs de ces deux SNV étaient significativement associés à une diminution de l’expression de l’IGFBP7 dans le cortex cérébral. L’IGFBP7 a été rapporté comme un inhibiteur du récepteur du facteur de croissance de l’insuline-1 (IGF-1), une voie de signalisation pouvant avoir des effets neuroprotecteurs.

Analyse complémentaire et hypothèse

Des analyses supplémentaires suggèrent que la réduction de l’expression de l’IGFBP7 pourrait améliorer la signalisation de l’IGF-1, offrant un bénéfice potentiel pour la réversion de la SLA. Bien que les résultats des essais cliniques antérieurs restent indéterminés, les résultats de cette étude suggèrent que le phénotype de réversion de la SLA pourrait être causé par une réduction de l’expression de l’IGFBP7 et une augmentation de la signalisation de l’IGF-1 induites par ces variantes.

Conclusion et signification de l’étude

Cette étude a identifié et validé pour la première fois une SNV non codante de l’IGFBP7 significativement associée au phénotype de réversion de la SLA. Bien que l’échantillon soit de petite taille, les résultats de cette étude soutiennent l’exploration de la voie de signalisation de l’IGF-1 comme un mécanisme thérapeutique potentiel pour la SLA. Cette découverte fournit non seulement de nouveaux aperçus biologiques, mais pourrait également poser les bases du développement de stratégies thérapeutiques visant à améliorer le pronostic des patients atteints de SLA.

Valeur clinique et applications

Cette étude souligne le rôle potentiel de l’IGFBP7 et de la voie de signalisation de l’IGF-1 dans la réversion de la SLA, offrant de nouvelles directions pour le développement de médicaments futurs. Bien que des recherches supplémentaires soient nécessaires pour confirmer ces découvertes et comprendre davantage le rôle de ces variantes dans différentes populations, les résultats de cette étude offrent un nouvel espoir pour le traitement de la SLA.

L’étude, par la GWAS et l’analyse eQTL, a révélé que les variations de régulation du gène IGFBP7 pourraient jouer un rôle important dans le phénotype de réversion de la SLA, ouvrant de nouvelles perspectives pour l’exploration des mécanismes de la SLA et son traitement.