Dysfonctionnement du rythme circadien favorise la métastase du cancer déclenchée par les microbiotes intestinaux et l’accumulation de cellules suppressives myéloïdes

Contexte académique et motivation de la recherche

Les métastases cancéreuses sont la principale cause de décès chez la plupart des patients atteints de cancer, et le cancer colorectal (CRC) attire particulièrement l’attention en raison de son taux d’incidence et de mortalité élevé dans le monde. Les cellules suppressives myéloïdes dérivées (MDSCs) sont des cellules myéloïdes immatures issues des cellules souches hématopoïétiques, ayant une activité immunosuppressive, et elles favorisent l’évasion immunitaire et l’invasion tumorale principalement en inhibant les réponses immunitaires médiées par les cellules T, B ou NK (cellules tueuses naturelles). Cependant, les mécanismes régulant les MDSCs dans le microenvironnement tumoral (TME) restent encore flous.

Le rythme circadien est un mécanisme interne crucial pour l’adaptation des organismes aux variations de l’environnement extérieur, assurant l’homéostasie du milieu interne du corps. Cependant, la perturbation du rythme circadien est étroitement liée à de nombreuses maladies, notamment le cancer, où les cellules tumorales ont tendance à accélérer leur progression pendant le sommeil. Cette étude vise à explorer comment la perturbation du rythme circadien favorise la métastase du CRC et l’accumulation des MDSCs par l’intermédiaire des microbiotes intestinaux et de leurs métabolites.

Source de l’étude et informations sur les auteurs

Cet article a été publié dans le journal Cell Metabolism le 4 juin 2024, sous le titre « Dysfonctionnement de l’horloge circadienne accélère la métastase du cancer par l’accumulation de cellules suppressives myéloïdes déclenchée par les microbiotes intestinaux ». Les auteurs principaux de l’article incluent Jing-lin Liu, Xu Xu, Youlutuziayi Rixiati, entre autres, issus respectivement du département de pathologie de l’hôpital commémoratif Sun Yat-sen, affilié à l’université Sun Yat-sen à Guangzhou, et du département de pathologie de l’école de médecine de l’université de Suzhou, entre autres institutions. Les auteurs correspondants sont Tong Shen et Jian-ming Li.

Processus de recherche et méthodes expérimentales

Description détaillée du processus expérimental

Le processus expérimental de cette étude est le suivant :

1. Collecte et analyse préliminaire des données :

   • Comparaison par analyse transcriptomique des tumeurs primaires et des tumeurs métastatiques à distance chez les patients atteints de CRC, révélant des gènes liés à l’activation des cellules myéloïdes et au rythme circadien.
   • Analyse des oscillations de la température corporelle chez des patients hospitalisés atteints de CRC et de cancer du poumon.

2. Expériences in vitro :

   • Analyse quantitative des proportions de cellules immunitaires CD11b+, Bmal1+CD11b+ et Bmal1-CD11b+ dans les tumeurs et les métastases des patients atteints de CRC, à l’aide de la technique d’immunohistochimie multiplexe (MIHC).

3. Modèles animaux et expériences in vivo :

   • Établissement d’un modèle murin simulant un décalage horaire social (modèle CJ) pour observer l’impact de la perturbation du rythme circadien sur les métastases pulmonaires du CRC.
   • Utilisation de souris Bmal1-/- et Per1-/-Per2-/- portant des mutations sur les gènes clés du rythme circadien pour créer un modèle de métastase CRC, et analyse de l’effet du rythme circadien sur les MDSCs et la fonction des cellules T CD8+.

4. Analyse des microbiotes intestinaux et des métabolites :

   • Analyse dynamique des modifications des microbiotes intestinaux et de leurs métabolites chez des souris perturbées dans leur rythme circadien, à l’aide du séquençage de l’ADN 16S et de la métabolomique ciblée.
   • Expériences de transplantation de microbiote intestinal pour explorer le rôle des microbiotes intestinaux dans l’effet du dérèglement du rythme circadien sur la métastase du CRC.

5. Recherche des mécanismes moléculaires et cellulaires :

   • Étude des mécanismes spécifiques par lesquels le TCA (acide taurocholique) régule la glycolyse et la fonction immunosuppressive des MDSCs, y compris l’effet du TCA sur la monométhylation de l’H3K4 et son inhibition de la dégradation ubiquitine-médiée du PD-L1 par CHIP (protéine d’interaction de la protéine de choc thermique 70).

Originalité et méthodes expérimentales

Cette étude révèle pour la première fois un nouveau mécanisme par lequel la perturbation du rythme circadien, via les microbiotes intestinaux et leur métabolite TCA, favorise la métastase du CRC et l’accumulation des MDSCs. Les chercheurs ont utilisé divers modèles murins expérimentaux, combinés à une analyse transcriptomique à haut débit, au séquençage de l’ADN 16S et à la métabolomique, pour révéler la relation complexe entre le rythme circadien et les microbiotes dans les métastases cancéreuses.

Résultats de recherche et preuves expérimentales

Principaux résultats de la recherche

1. Perturbation du rythme circadien et métastases CRC :

   • Les gènes liés à l’activation des cellules myéloïdes et au rythme circadien sont significativement exprimés chez les patients atteints de CRC avec métastases.
   • L’analyse des oscillations de la température corporelle des patients CRC montre que ceux présentant des métastases à distance ne présentent pas de rythme circadien significatif, tandis que ceux sans métastases montrent un rythme circadien de température corporelle clairement établi.

2. Rôle des MDSCs :

   • Le modèle murin CJ simulant un décalage horaire social révèle que la perturbation du rythme circadien favorise l’accumulation des MDSCs et des cellules PD-L1+ dans les poumons.
   • L’utilisation de souris Bmal1-/- et Per1-/-Per2-/- montre que les souris dépourvues de gènes clés du rythme circadien sont plus susceptibles de développer des métastases pulmonaires du CRC.

3. Microbiotes intestinaux et métabolites :

   • Les microbiotes intestinaux des souris perturbées dans leur rythme circadien montrent une perte de rythmicité, avec une augmentation significative de certains micro-organismes clés tels que Muribaculaceae et Akkermansia.
   • Les expériences de transplantation de microbiotes intestinaux confirment le rôle clé des microbiotes intestinaux dans l’effet du dérèglement du rythme circadien sur la métastase du CRC.

4. Mécanismes moléculaires et rôle du TCA :

   • Le TCA favorise la glycolyse et la fonction immunosuppressive des MDSCs en augmentant la monométhylation de l’H3K4, tout en inhibant la dégradation ubiquitine-médiée du PD-L1 par CHIP.
   • L’analyse d’échantillons cliniques montre que les niveaux du métabolite TCA sont significativement plus élevés chez les patients présentant des métastases CRC par rapport aux patients sans métastases et aux individus sains.

Conclusions de l’étude et importance

Cette étude révèle un nouveau mécanisme par lequel la perturbation du rythme circadien favorise la métastase du CRC et l’accumulation des MDSCs via les microbiotes intestinaux et leur métabolite TCA. Cette découverte offre une nouvelle perspective et des cibles potentielles pour le traitement du cancer, en particulier dans le cadre de l’intervention sur les rythmes saisonniers et le mode de vie. Les protéines fluorescentes ou les régulateurs tels que le TCA pourraient servir de biomarqueurs potentiels pour le diagnostic et le traitement.

Points forts de l’étude

• Première révélation de l’interaction entre la perturbation du rythme circadien, les microbiotes intestinaux et leurs métabolites dans les métastases cancéreuses.
• Clarification du mécanisme moléculaire par lequel le TCA favorise la fonction immunosuppressive et la glycolyse des MDSCs.
• Mise en évidence du rôle crucial de l’horloge biologique centrale et de l’axe intestin-cellules immunitaires dans les métastases cancéreuses.

Cette étude apporte non seulement une nouvelle perspective pour comprendre la relation complexe entre le rythme circadien et les métastases cancéreuses, mais aussi de nouvelles idées et des cibles potentielles pour les stratégies futures de traitement du cancer. Elle souligne l’importance de poursuivre les recherches sur les relations entre l’horloge biologique et les maladies, dans un contexte où les rythmes de vie modernes sont de plus en plus perturbés.ien et les métastases cancéreuses, mais aussi de nouvelles idées et cibles potentielles pour les stratégies de traitement du cancer à l’avenir. L’étude souligne l’importance de la recherche approfondie sur la relation entre l’horloge biologique et les maladies, dans un contexte de perturbation croissante des rythmes de vie modernes.