L'apport alimentaire et le métabolisme de la glutamine-sérine contrôlent la rigidité vasculaire pathologique

Contexte de la recherche

Les maladies cardiovasculaires (Cardiovascular diseases, CVDs) sont l’une des principales causes de mortalité dans le monde. La remodelage et la rigidité vasculaires sont des marqueurs importants des maladies cardiovasculaires, influençant gravement la progression de la maladie et le pronostic. Des recherches récentes ont mis en évidence le rôle des fibroblastes vasculaires dans la rigidité et la remodelage des vaisseaux, ce qui suscite un intérêt croissant. En particulier, dans la lutte contre l’hypertension pulmonaire (Pulmonary Hypertension, PH), une maladie vasculaire pulmonaire mortelle, la compréhension des voies métaboliques des fibroblastes vasculaires est cruciale pour développer de nouvelles thérapies.

Source de l’article

Cet article intitulé “Dietary Intake and Glutamine-Serine Metabolism Control Pathologic Vascular Stiffness” a été réalisé par Nesrine S. Rachedi, Ying Tang et de nombreux autres auteurs, en collaboration avec plusieurs institutions, dont l’Université Côte d’Azur, CNRS, INSERM, IHU-RESPIRE en France, ainsi que la faculté de médecine de l’Université de Pennsylvanie aux États-Unis. L’article a été publié dans la revue Cell Metabolism le 4 juin 2024.

Objectif de la recherche

Cette étude vise à révéler comment les fibroblastes vasculaires dans l’hypertension pulmonaire maintiennent la biosynthèse du collagène en reprogrammant leurs voies métaboliques, conduisant finalement à une rigidité vasculaire pathologique. En utilisant une série de plateformes de découverte métabolique, y compris des modèles cellulaires in vitro, des modèles murins in vivo et des tissus pulmonaires de patients atteints de PH, l’équipe de recherche tente de clarifier les besoins métaboliques spécifiques des fibroblastes dans l’activation pathologique, afin de développer des médicaments ciblant ces voies métaboliques ou des interventions diététiques pour réduire la production de collagène et améliorer la fonction vasculaire.

Déroulement des travaux de recherche

La recherche s’est déroulée à travers une série de procédures expérimentales :

1. Culture et activation des cellules :

   • Les fibroblastes adventitiels de l’artère pulmonaire (Pulmonary Arterial Adventitial Fibroblasts, PAAFs) ont été cultivés sur des matrices de différentes rigidités et exposés à des facteurs déclencheurs de l’hypertension pulmonaire tels que l’hypoxie et les facteurs inflammatoires.
   • L’état métabolique des cellules PAAFs dans ces conditions a été analysé par métabolomique pour déterminer si elles augmentent leur absorption de glutamine et de sérine pour maintenir la biosynthèse du collagène.

2. Analyse des voies métaboliques :

   • À l’aide de techniques de traçage par isotopes stables (comme [U-13C]-glucose, [U-13C]-glutamine, etc.), les différentes voies métaboliques des sources de carbone dans les cellules ont été suivies, en particulier comment la glutamine et la sérine sont converties en proline et glycine pour soutenir la production de collagène.
   • La technologie d’imagerie par TEP a été utilisée avec de la fluoroglutamine marquée au 18F (18F-FGln) pour visualiser l’absorption de la glutamine dans les poumons et les vaisseaux pulmonaires.

3. Expériences d’intervention génétique :

   • L’expression de la glutaminase (Glutaminase, GLS1) et de la sérine hydroxyméthyltransférase (Serine Hydroxymethyltransferase, SHMT1) a été inhibée par ARN interférence (siRNA) et par inhibiteurs de petites molécules, pour observer l’effet de cette inhibition sur la synthèse du collagène.
   • À travers des expériences de puces à ADN et de qPCR, le rôle régulateur des facteurs de transcription YAP/TAZ dans les voies métaboliques de la glutamine et de la sérine a été déterminé.

Principaux résultats de la recherche

1. Activation des fibroblastes et reprogrammation métabolique :

   • L’étude a montré que les PAAFs augmentent significativement leur absorption de glutamine et de sérine après activation pour produire de la proline et de la glycine, favorisant ainsi la synthèse du collagène et la rigidité vasculaire.
   • L’analyse des voies métaboliques a démontré que la reprogrammation métabolique des fibroblastes implique la régulation à la hausse de plusieurs gènes liés au métabolisme du collagène.

2. Intervention génétique et inhibition métabolique :

   • La suppression de GLS1 ou de SHMT1 par siRNA, ainsi que la suppression combinée de ces deux gènes, ont entraîné une diminution significative de la production de proline et de glycine dans les fibroblastes activés, réduisant la synthèse du collagène.
   • Dans les expériences d’intervention pharmacologique, l’utilisation combinée des inhibiteurs de GLS1 et SHMT1, CB-839 et SHIN1, a montré une efficacité supérieure à celle des médicaments pris individuellement pour réduire la rigidité de l’artère pulmonaire et améliorer les paramètres pathologiques de l’hypertension pulmonaire.

3. Rôle régulateur de YAP/TAZ :

   • Les expériences ont révélé que YAP et TAZ régulent la biosynthèse du collagène et les besoins métaboliques en contrôlant l’expression de plusieurs gènes, y compris les enzymes clés dans les voies de conversion de la glutamine et de la sérine en proline et glycine.

4. Intervention diététique améliorant la rigidité vasculaire pathologique :

   • La réduction de l’apport alimentaire en glutamine et en sérine a significativement diminué les niveaux plasmatiques de ces acides aminés chez les rats, réduisant ainsi la teneur en collagène des vaisseaux pulmonaires, la rigidité vasculaire et les manifestations pathologiques de l’hypertension pulmonaire.

Conclusion de la recherche

Cette étude a clarifié les besoins métaboliques en glutamine et en sérine dans la rigidité vasculaire pathologique et leur rôle clé dans la biosynthèse du collagène, offrant de nouvelles perspectives de traitement par des interventions pharmacologiques et diététiques ciblant ces voies métaboliques. Les facteurs de transcription YAP et TAZ, en tant que régulateurs centraux de cette reprogrammation métabolique, méritent également une exploration plus approfondie de leur rôle dans les maladies métaboliques et le cancer.

Points forts de la recherche

• Identification des voies métaboliques : Pour la première fois, l’importance du métabolisme de la glutamine et de la sérine dans la synthèse du collagène a été clairement établie.
• Régulation par YAP/TAZ : La recherche a révélé que YAP et TAZ influencent directement la biosynthèse du collagène et la rigidité vasculaire en régulant les voies métaboliques de la glutamine et de la sérine.
• Innovation thérapeutique : De nouvelles stratégies basées sur des interventions métaboliques et diététiques pour contrôler la rigidité vasculaire pathologique ont été proposées, offrant de nouvelles perspectives pour le traitement des maladies cardiovasculaires, notamment l’hypertension pulmonaire.

Valeur scientifique et applicative de la recherche

Cette recherche élargit non seulement notre compréhension des besoins métaboliques des fibroblastes activés de manière pathologique dans les maladies cardiovasculaires, mais elle fournit également une base scientifique pour le développement de nouveaux médicaments et interventions diététiques. En particulier, l’exploration approfondie des interventions diététiques pourrait montrer un potentiel énorme dans la prévention et le traitement des maladies cardiovasculaires. De plus, le rôle clé de YAP/TAZ dans la reprogrammation métabolique des cellules offre des pistes importantes pour la recherche sur d’autres maladies métaboliques.

Autres informations de valeur

• Potentiel des techniques d’imagerie non invasives : Sur la base des résultats de l’étude, la technologie d’imagerie par TEP pourrait être appliquée au diagnostic précoce et à la surveillance de l’hypertension pulmonaire et d’autres maladies cardiovasculaires.
• Perspectives d’application plus larges : La reprogrammation métabolique de la glutamine et de la sérine pourrait avoir une pertinence générale dans diverses maladies fibrotiques, offrant des pistes importantes pour l’exploration de stratégies thérapeutiques pour ces maladies.

Cette recherche a contribué de manière significative à notre compréhension des mécanismes pathologiques des maladies cardiovasculaires et a fourni une base scientifique solide pour les futures stratégies thérapeutiques.