セリンとグリシンの生理学は視網膜と末梢神経機能を可逆的に調節する

2024-11-10 Sun
網膜と末梢神経機能の可逆調節：セリンとグリシンの生理学的研究背景と研究の動機網膜黄斑毛細血管拡張症（Macular Telangiectasia Type 2、略称Mactel）は、中心視力の喪失を特徴とする加齢に関連する網膜疾患です。この病気の分子病因は複雑で、主にセリン（serine）とグリシン（glycine）の代謝に関連しています。多くのMactel患者は、血清中のセリンとグリシンの含有量の低下を伴う全身的な代謝異常を呈しています。さらに、Mactelの代謝特性は糖尿病と似ており、どちらも網膜障害を引き起こす可能性がありますが、病理学的な表現は異なる場合があります。
最近の研究では、Mactel患者においてセリンとグリシンの代謝に関連する遺伝的変異が存在し、これらの変異が血清セリンの不足を悪化させることが発見されました。同時に、セリン代謝の混乱は神経変性疾患や心血管疾患などの多くの老年性疾患とも関連しています。したがって、体内のセリンの恒常性を理解し回復することは、関連する疾患の改善にとって重要です。本研究は、セリン、グリシンおよび一炭素代謝が網膜、肝臓および腎臓の間でどのように移動して網膜のアミノ酸のバランスと機能を維持するかを探求し、特に食事によるセリンレベルの調整がマウスの網膜及び末梢神経障害を逆転させることができるかどうかに焦点を当てています。
研究チームと発表情報本研究は、エスター・W.・リム博士、レジス・J.・ファロン博士らによって行われ、研究者は主にソーク生物研究所、カリフォルニア大学サンディエゴ校、ローウィ医学研究所などの機関から来ています。論文は、2024年10月発刊の《Cell Metabolism》誌に掲載され、オープンアクセスで公開されています。
研究プロセス研究対象と実験デザイン研究者は動物モデルと臨床サンプルを組み合わせた方法を通じて、セリンの生成、供給源及び網膜機能への影響を詳しく探求しました。具体的には、研究は以下の部分的なプロセスを含みます：
動物モデルデザイン：研究ではPhgdh遺伝子のヘテロノックアウトマウスモデルを使用し、これらのマウスがMactel患者のセリン生成機能不足の状況をシミュレートしました。研究チームはマウスを2つのグループに分け、一方は通常の食事を与え、他方はセリン/グリシン欠乏の食事を与え、セリン欠乏が網膜に与える影響を評価しました。
同位体トレーサー実験：安定同位体で標識されたセリンとグリシン（[u-13C3]セリンと[u-13C2]グリシン）を使用し、網膜、肝臓及び腎臓におけるセリンの代謝経路を研究しました。質量分析技術を通じて網膜中のセリンの供給源を測定し、網膜が異なる代謝経路にどのように依存しているかを明らかにしました。
網膜機能の測定：光適応性電気生理学的測定（ERG）により、異なる食事条件下での網膜の反応を評価し、セリン不足が網膜機能に与える影響を評価しました。
神経損傷の可逆性の検証：セリン補充の治療効果を検証するために、研究者はセリン/グリシン欠乏の食事を12ヶ月与えた後、マウスをセリン補充の食事に変更し、再度網膜と神経機能の回復状況を検査しました。
データ分析方法研究チームは質量分析法と分子マーカーの方法を用いて、組織及び血清中のアミノ酸とその代謝産物のレベルを精密に分析しました。また、リアルタイム定量PCRを通じて網膜中の関連遺伝子の発現レベルを検出し、網膜におけるセリン代謝の役割を明確にしました。さらに、網膜細胞中の関連タンパク質の免疫蛍光染色を行い、セリンの輸送と合成の重要な分子発現パターンを検証しました。
主な研究結果1. 全身性セリンとグリシン代謝変化の特徴研究は、Mactel患者の血清中のセリンとグリシンのレベルが著しく低下し、特定のデオキシスフィンゴシン（doxsls）レベルの上昇を伴うことを発見し、セリン代謝の不均衡を反映しました。Phgdh遺伝子変異を持つ患者ではセリン欠乏の程度が著しく、これは遺伝子の単一体不完全性（haploinsufficiency）が代謝欠陥を悪化させることを示しています。
2. 網膜セリンの供給源安定同位体トレーサー研究により、網膜セリンは主に血液循環から供給されており、食事中のセリンを補充することで網膜中のセリンレベルを著しく向上できることが発見されました。網膜のグリシンの供給源は主に肝臓と腎臓などの組織の供給に依存しており、網膜が外部のセリンに高度に依存していることを示しています。
3. Phgdh遺伝子欠失が網膜欠陥を悪化セリン/グリシン欠乏食の下で、Phgdhヘテロ欠失マウスの網膜機能は著しく低下し、これは電気生理テストにおけるb波振幅の減少として表れました。この欠陥は、セリン補充の食事を与えることで改善されました。同時に、低セリンレベルは網膜と末梢神経中の異常なデオキシスフィンゴシン（doxsls）の蓄積を引き起こし、神経障害におけるセリン代謝の混乱をさらに確認しました。
4. セリン補充の可逆効果食事回復実験では、セリンが豊富な食事を補充されたマウスの網膜機能が著しく回復し、末梢神経の感覚機能も改善されました。これは、セリン不足によって引き起こされた網膜と神経損傷が可逆的であり、不可逆的な神経変性病変ではない可能性を示しています。さらに、セリンを補充することで組織と血清中のdoxslsレベルを効果的に低下させることができ、セリンの治療潜在力をさらに支持しています。
研究結論本研究により、セリン代謝が網膜と末梢神経の健康維持に重要な役割を果たしていることが明らかになりました。網膜は主に血清中のセリンレベルに依存しており、局所で生成されるセリンは補充供給源に過ぎません。セリン不足の際には、Phgdhの単一体不完全性が代謝欠陥を悪化させ、網膜の変性疾患の進行を加速させます。しかし、セリンを補充することで、代謝異常によって引き起こされる網膜と末梢神経機能の損傷を逆転させることができます。したがって、Mactelなどのセリン欠乏関連疾患に対して、セリン補充が有効な治療戦略を提供する可能性があります。