脳脊髄液の流動力学と薬物送達への応用研究

背景紹介

脳脊髄液（Cerebrospinal Fluid, CSF）は、人間の脊髄腔において重要な役割を果たし、溶解した栄養素や廃棄物を運搬します。その脈動性により、CSFの流れは心臓と呼吸の周期に影響を受けます。近年、中枢神経系（Central Nervous System, CNS）疾患の治療ニーズが高まる中、どのようにして鞘内（Intrathecal, IT）薬物送達を最適化するかが研究の焦点となっています。鞘内注射は、CSFの流体力学特性を利用して治療分子を直接中枢神経系に送達し、治療効果を向上させることができます。

しかし、既存の計算流体力学（Computational Fluid Dynamics, CFD）モデルの多くは個人または少数のグループに基づいており、脊髄腔の幾何学的形状の著しい変異性により、これらの研究結果をより広範な集団に適用することは難しい場合があります。したがって、本研究では、個々の脊髄くも膜下腔（Spinal Subarachnoid Space, SAS）の幾何学的形状を評価することにより、鞘内注射プロトコルを最適化するための普遍的な原則を確立し、薬物送達の効率と効果を向上させることを目指しています。

論文の出典

本論文は、Purdue Universityの機械工学科に所属するZiyu Wang、Mohammad Majidi、Chenji Li、およびArezoo Ardekaniによって共同執筆されました。論文は2024年にFluids and Barriers of the CNS誌に掲載され、タイトルは「Numerical study of the effects of minor structures and mean velocity fields in the cerebrospinal fluid flow」です。

研究の流れ

1. 研究目標と方法

本研究の主な目標は、各患者に合わせた鞘内注射プロトコルを設計するための普遍的な原則を特定することです。これにより、研究者は典型的な脊髄くも膜下腔の幾何学的形状における脈動CSF流場とラグランジュ速度場を数値シミュレーションにより計算しました。研究では、微小な解剖学的構造（神経根、歯状靭帯、波状のくも膜など）が薬物送達に及ぼす影響を分析し、主要なメカニズムである定常流（Steady Streaming, SS）とストークスドリフト（Stokes Drift, SD）が質量輸送にどのように寄与するかをそれぞれ検討しました。

2. 幾何学的モデルの構築

研究者は、CFDシミュレーションのために2つの典型的な脊髄くも膜下腔の幾何学的モデルを構築しました。最初のモデルは、外径1.8 cm、内径9 mm、偏心度0.5の偏心環状パイプです。2番目のモデルは、最初のモデルに神経根、歯状靭帯、波状のくも膜などの簡略化された微小構造を追加しました。各幾何学的モデルは3つの椎骨にまたがり、各椎骨の高さは2 cmです。

3. CFDシミュレーション

研究者は、OpenFOAMのpimpleFoamソルバーを使用して非定常の非圧縮性流れを処理しました。数値シミュレーションには有限体積法を採用し、時間ステップは0.004秒、メッシュの最大サイズは0.2 mmとし、複雑な流れと幾何学的詳細を正確に捉えるようにしました。シミュレーションでは、CSFの脈動が心拍によってのみ駆動されると仮定し、入口境界条件には調整されたCSF流量の時間プロファイルを使用し、関心領域内の流場が代表的であることを確認しました。

4. データ分析

周期平均のオイラー速度場、ストークスドリフト速度場、およびラグランジュ速度場を計算することにより、研究者は異なる領域での上向きおよび下向きの流れを定量化しました。さらに、薬物粒子が椎骨の底部から頂部まで移動するために必要な脈動回数を特徴付けるストローハル数（Strouhal Number）も計算しました。

主な結果

1. 微小構造が流れに及ぼす影響

研究により、神経根、歯状靭帯、波状のくも膜などの微小構造が、脊髄くも膜下腔内の流れと輸送ダイナミクスを調節する上で重要な役割を果たすことが明らかになりました。これらの構造は、特に神経根の近くで流体輸送を増強し、定常流とストークスドリフト速度が著しく増加することが確認されました。

2. 周期平均速度場

簡略化された幾何学的モデルでは、周期平均のオイラー速度場とラグランジュ速度場はほぼ同じであり、ストークスドリフト速度は小さくなりました。しかし、微小構造を含む幾何学的モデルでは、周期平均速度場が複雑化し、ストークスドリフト速度が定常流速度と同等になり、方向が逆になるため、ラグランジュ速度場の全体の大きさは低いレベルに保たれました。

3. 薬物送達の最適化

研究結果は、脊髄腔の広い領域に薬物を注入することで、薬物の上向き輸送効率を大幅に向上させることができることを示しています。この発見は、鞘内注射プロトコルを最適化するための重要な根拠を提供し、脊髄腔内の自然な流動力学を利用して薬物送達効果を高めることができます。

結論と意義

本研究は、微小構造が脊髄くも膜下腔内の流れと輸送ダイナミクスにおいて重要な役割を果たすことを明らかにし、質量輸送の計算研究において粒子追跡を使用する必要性を強調しました。研究はまた、脊髄腔の幾何学的形状と輸送ダイナミクスとの複雑な関係を明らかにし、鞘内注射プロトコルを最適化するための新しい考え方を提供しました。広い領域に薬物を注入する注射プロトコルを設計することで、薬物の送達効率と治療効果を大幅に向上させることができます。

研究のハイライト

1. 微小構造の影響：研究は初めて、神経根、歯状靭帯、波状のくも膜がCSFの流れと薬物輸送に及ぼす影響を体系的に分析し、これらの構造が流体輸送を増強する上で重要な役割を果たすことを明らかにしました。
2. 粒子追跡の応用：研究は、質量輸送の計算研究において粒子追跡を使用する重要性を強調し、オイラー速度場とラグランジュ速度場の間に顕著な差異があることを示しました。
3. 普遍的な原則の提案：研究は、個々の脊髄腔の幾何学的形状に基づく普遍的な原則を提案し、鞘内注射プロトコルを最適化するための重要な臨床的価値を提供しました。

その他の価値ある情報

研究はまた、今後の研究では、提案された原則を患者特異的な幾何学的形状に適用することをさらに検証し、脊髄の曲率、組織の変形、および重力がCSFの流れと薬物輸送に及ぼす影響を考慮する必要があると指摘しています。さらに、呼吸と睡眠がCSFの流動パターンに及ぼす影響も今後の研究範囲に含めるべきです。

本研究を通じて、脊髄腔内の流体力学に対する理解が深まり、中枢神経系疾患の治療に新しい考え方と方法が提供されました。