DNLRとGNRIを用いた肝細胞癌併用療法における予後評価研究

背景紹介

肝細胞癌（Hepatocellular Carcinoma, HCC）は、特にアジア地域で多く見られる悪性腫瘍の一つです。初期症状が目立たないため、多くの患者が診断時には進行期にあり、手術切除が不可能な状態です。近年、免疫チェックポイント阻害剤（Immune Checkpoint Inhibitors, ICIs）と抗血管新生薬の併用療法（例：AtezolizumabとBevacizumabの併用療法）が、切除不能なHCC患者において顕著な生存利益を示しています。しかし、患者の治療反応と予後を正確に予測することは依然として課題です。

従来の予後マーカーである好中球とリンパ球の比率（Neutrophil-to-Lymphocyte Ratio, NLR）は、HCC患者において予測価値があることが証明されています。しかし、NLRの計算にはリンパ球数のデータが必要であり、臨床現場ではリンパ球数の情報が得られない場合があります。そこで、研究者は派生好中球とリンパ球の比率（Derived Neutrophil-to-Lymphocyte Ratio, DNLR）を提案しました。DNLRは好中球数と白血球数だけで計算できるため、リンパ球数データが不足しているデータベースにおいて有用な代替手段となります。さらに、老年栄養リスク指数（Geriatric Nutritional Risk Index, GNRI）は、患者の栄養状態を反映する指標として、がんの予後と密接に関連していると考えられています。

本研究は、AtezolizumabとBevacizumab併用療法を受ける切除不能なHCC患者の予後を予測する上でのDNLRとGNRIの臨床的価値を評価し、GNRIとDNLRまたはNLRの併用による予測効果を探ることを目的としています。

論文の出典

本論文は、Atsushi Naganumaら日本の複数の病院および研究機関（NHO Takasaki General Medical Center、Gunma University Graduate School of Medicine、Ehime Prefectural Central Hospitalなど）の研究者によって共同執筆されました。2025年に『Cancer Medicine』誌に掲載され、タイトルは「Evaluation of Treatment Outcomes Using DNLR and GNRI in Combination Therapy with Atezolizumab and Bevacizumab for Hepatocellular Carcinoma」です。

研究の流れと結果

1. 研究デザインと患者選択

本研究は、2020年9月から2023年1月までに日本の複数の病院でAtezolizumabとBevacizumab併用療法を受けた975例のHCC患者を対象とした後ろ向き多施設共同研究です。スクリーニングの結果、最終的に310例の患者が分析対象となりました。スクリーニング基準には、初回のAtezolizumabとBevacizumab治療を受けたこと、白血球数、好中球数、GNRIデータが完全であることが含まれます。除外基準には、白血球数またはリンパ球数データの欠如、治療反応の評価不能、二線治療の受診などが含まれます。

2. データ収集と指標の計算

研究者は患者の医療記録をレビューし、年齢、性別、体重指数、肝機能（Child-Pugh分類と改良アルブミン・ビリルビン分類、mALBI）、腫瘍ステージ（バルセロナ臨床肝癌分類、BCLC）などの臨床特徴を収集しました。DNLRの計算式は以下の通りです：DNLR = 好中球数 / (白血球数 - 好中球数)。GNRIの計算式は以下の通りです：GNRI = (14.89 × 血清アルブミン [g/dL]) + (41.7 × [現在の体重/理想体重])。NLRとDNLRのカットオフ値はそれぞれ3.0と1.6に設定されました。

3. 治療反応と生存分析

患者は、疾患の進行または耐容不能な有害事象が発生するまでAtezolizumabとBevacizumab併用療法を受けました。治療反応は、固形腫瘍の治療効果評価基準（RECIST 1.1）に基づいて評価され、完全奏効（CR）、部分奏効（PR）、疾患安定（SD）、疾患進行（PD）に分類されました。無増悪生存期間（PFS）と全生存期間（OS）は、治療開始から疾患進行または死亡までの期間として計算されました。

4. 主な結果

• PFSとOS：中央値PFSは7.2ヶ月（95% CI: 5.9–8.5）、中央値OSは24.9ヶ月（95% CI: 19.6–30.2）でした。
• DNLRとNLRの予後価値：高DNLR群の中央値OSは低DNLR群よりも有意に低く（9.5ヶ月 vs. 25.0ヶ月、p < 0.001）、高NLR群の中央値OSも低NLR群よりも有意に低かった（16.0ヶ月 vs. 25.0ヶ月、p = 0.008）。DNLRとNLRは有意に相関していました（Pearson相関係数=0.523、p < 0.0001）。
• GNRIの予後価値：高GNRI群の中央値PFSとOSは、低GNRI群よりも有意に優れていました（PFS: 7.9ヶ月 vs. 6.3ヶ月、p = 0.04；OS: 30.6ヶ月 vs. 18.9ヶ月、p = 0.017）。
• GNRI-DNLRとGNRI-NLRの併用スコア：高GNRI-DNLRスコア群のPFSとOSは、低スコア群よりも有意に低かった（PFS: 2.4ヶ月 vs. 7.7ヶ月、p = 0.001；OS: 8.1ヶ月 vs. 24.9ヶ月、p < 0.001）。GNRI-NLRスコアも同様の傾向を示しました。

5. 多変量解析

多変量解析では、非ウイルス性病因、AFP ≥ 400 ng/mL、治療反応がCRまたはPRであることがPFSとOSの独立した予測因子であることが示されました。高GNRI-DNLRスコアと高GNRI-NLRスコアは、いずれも不良なPFSとOSと有意に関連していました。

結論と意義

本研究は、DNLRがNLRの代替マーカーとして、AtezolizumabとBevacizumab併用療法を受ける切除不能なHCC患者の予後予測に有用であることを示しました。GNRIとDNLRまたはNLRの併用スコアは、特にリンパ球数データが不足している場合において、より優れた患者層別化を提供します。この発見は、臨床医により包括的な予後評価ツールを提供し、個別化治療戦略の最適化に役立つでしょう。

研究のハイライト

1. DNLRの代替価値：DNLRは、リンパ球数データが不足している場合において、NLRの代替として有効です。
2. GNRIと免疫マーカーの併用：GNRIとDNLRまたはNLRの併用スコアは、予後層別化の精度を大幅に向上させます。
3. 多施設共同後ろ向き研究：研究には複数の病院から310例の患者が含まれており、臨床的代表性が高いです。

その他の価値ある情報

本研究は、HCC患者の予後における肝機能（Child-Pugh分類とmALBI）の重要性を強調し、治療戦略を策定する際には、患者の肝機能、腫瘍特性、治療歴を総合的に考慮すべきであると指摘しています。今後の研究では、GNRI-DNLRスコアが他のがん種や治療法においても適用可能かどうかをさらに検証することが期待されます。