解釈可能な機械学習によるアミノ酸PET画像を用いた膠芽腫診断への応用研究

学術的背景

膠芽腫（glioma）は、中枢神経系で最も一般的な悪性腫瘍の1つであり、その診断と治療戦略は通常、組織病理学的分析に依存しています。しかし、組織病理学的分析には侵襲性が高い、時間がかかるといった限界があります。近年、医学画像に基づくラジオミクス（radiomics）技術が注目されており、大量の定量的特徴を医学画像から抽出し、機械学習（machine learning, ML）アルゴリズムと組み合わせることで、複雑な画像特徴の関係を効果的に捉えることが可能になり、膠芽腫の診断や予後評価に新たな可能性を提供しています。しかし、機械学習モデルは膠芽腫の予測タスクで高い有効性を示すものの、決定プロセスの透明性に欠けることや、臨床業務への統合が難しいことから、臨床実践での利用は限られています。

こうした問題を解決するために、解釈可能な機械学習（explainable machine learning, XML）手法が登場しました。これらの手法はモデルの予測に対して説明を提供し、医師がモデル決定の根拠を理解できるようにすることで、モデルに対する信頼を高める役割を果たします。本研究では、解釈可能なラジオミクスモデルが、アミノ酸陽電子放出断層撮影（positron emission tomography, PET）画像を用いて、核医学医師が膠芽腫の悪性度を診断する際の評価を改善するかどうかを検討しました。

論文の出典

本研究論文は、フランス国内の複数の研究機関に所属するチームが共同で行ったもので、主な著者にはShamimeh Ahrari、Timothée Zaragori、Adeline Zinszらが含まれます。研究チームはフランスのロレーヌ大学（Université de Lorraine）やナンシー大学病院（CHRU-Nancy）など複数の機関に所属しています。本論文は2024年に《European Journal of Nuclear Medicine and Molecular Imaging》誌に掲載され、DOIは10.1007/s00259-024-07053-6です。

研究の流れ

1. 研究設計とデータ収集

本研究では、2013年1月から2023年1月にかけてナンシー大学病院核医学科で、動的6-[18F]フルオロ-L-ドーパ（18F-FDOPA）PET検査を受けた患者をレトロスペクティブに登録しました。すべての患者はPET検査後30日以内に通常のMRI検査を受け、60日以内に手術または立体定位生検による組織病理学診断を受けました。最終的に85人の患者が研究に参加し、そのうち63人がトレーニングセット、22人がテストセットに割り当てられました。

2. 画像取得と前処理

すべての患者はPET検査前に最低4時間の断食を行い、一部の患者は検査の1時間前にカルビドパ（carbidopa）を服用して脳内のトレーサー取り込みを促進しました。PET検査は2種類の画像システム（Siemens Biograph 6 True Point PET/CTおよびPhilips Vereos PET/CT）を使用して行われ、スキャン時間は30分間でした。静的画像は取得データの最後の20分間を基に再構成され、動的画像は30フレームに分割され、各フレームが1分間を表しています。静的画像は線形補完により空間的に再サンプリングされ、等方性のボクセル（各辺2×2×2 mm³）が得られるように処理されました。

3. 特徴抽出

静的および動的PET画像から、一次統計特徴、形態学的特徴、テクスチャ特徴など208個のラジオミクス特徴を抽出しました。特徴抽出にはPyRadiomicsパッケージおよび独自に開発されたソフトウェアが使用されました。また、代謝腫瘍ボリューム、腫瘍対背景比（tumor-to-background ratio, TBR）などの従来の特徴も抽出しました。

4. モデル訓練と評価

研究は層別ランダムサンプリングを用いてサンプルをトレーニングセット（75%）とテストセット（25%）に分割しました。ゼロ分散特徴の削除、正規化処理、Spearman相関係数に基づく階層クラスタリングにより、最も情報量の多い特徴が選択されました。その後、ロジスティック回帰、サポートベクターマシン、ランダムフォレスト、勾配ブースト決定木などを含むアンサンブル分類器を使用してモデルを訓練し、5分割交差検証を通じてハイパーパラメータを最適化しました。最終的なモデルはテストセットで評価されました。

5. モデルの解釈

本研究では3種類の解釈可能な機械学習手法——「局所解釈可能モデル非依存の説明（Local Interpretable Model-agnostic Explanations, LIME）」、「アンカー解釈法（Anchor）」、「シャプレー加算説明法（Shapley Additive Explanations, SHAP）」——を使用して、テストセット内の各患者のモデル予測について説明を生成しました。これらの説明は、可視化ツールを通じて医師に提供され、モデル予測の根拠を理解する助けになりました。

6. 医師評価

フランス国内の8つの施設から合計18人の核医学医師が研究への協力を依頼されました。評価は2つの段階に分けられました。第1段階では、医師は通常のMRIおよびPET画像に基づいて22個のテストサンプルを分類しました。第2段階では、同じサンプルを基に放射組学モデルの予測結果および説明を組み合わせて再度評価しました。評価内容は診断の正確性、医師間の一致性、診断自信度を含みます。

研究結果

1. モデル性能

テストセットで、放射組学モデルのAUCは0.718、診断正確性は0.775でした。第1段階と比較して第2段階では、医師の診断正確性が有意に向上しました（0.775対0.717、p = 0.007）、感度は6%、特異度は12%向上しました。

2. 医師の評価結果

第2段階では、医師間の診断一致性が大幅に向上し、Fleiss’s kappaスコアは0.609から0.747へと改善されました。また、医師の診断自信度も有意に強化されました（p < 0.001）。3つの解釈可能な方法の中では、AnchorとSHAPの有効性がそれぞれ75%と72%に達し、LIMEよりも有意に優れていました（p ≤ 0.001）。

3. モデル説明の影響

モデル予測が正しい場合、医師の診断正確性が大幅に向上しました。一方で、モデル予測が誤っていた場合、医師の診断正確性はやや低下しました。研究では、モデルの説明が医師の画像データ理解を改善し、診断自信を高める助けになることも示されました。

結論と意義

本研究は、アミノ酸PET画像を基にした解釈可能なラジオミクスモデルが、膠芽腫の悪性度評価における潜在的価値を有していることを証明しました。モデルが提供する説明を通じて、医師の診断正確性や自信が大幅に向上し、医師間の一致性も強化されました。本研究は特に神経腫瘍学分野で、機械学習モデルの臨床活用への新たな方向性を提供します。将来的な研究では、このモデルが他の神経腫瘍学タスク（膠芽腫再発の検出など）においても有効であるかをさらに探求し、医療分野での学習アルゴリズムの普及に貢献することが期待されます。

研究のハイライト

1. 革新的な方法論：本研究は初めて解釈可能な機械学習手法（LIME、Anchor、SHAP）をラジオミクスモデルと統合し、膠芽腫診断支援に用いました。
2. 臨床的実用性：2段階の医師評価を通じて、モデルが実際の臨床環境で有効であることを証明し、機械学習モデルの臨床転用に重要な参考資料を提供しました。
3. 複数施設の協力：研究チームにはフランス国内の複数の医療機関が参加しており、研究成果の広範な適用可能性を保証しました。
4. データの多様性：異なる画像システムから収集されたデータを採用し、モデルの頑健性を強化しました。

その他有益な情報

研究はまた、モデルが大部分のケースで医師の診断正確性を向上させることを確認しましたが、稀なケース（例えば黄色星細胞腫）では予測に偏りが生じる場合があるとも指摘しました。さらに、医師が機械学習モデルにどれだけ精通しているかが診断に与える影響について強調しており、将来的な研究ではこの課題をより深く探求することが推奨されます。