アルツハイマー病研究の新発見：シグナルペプチドペプチダーゼ様2bのアミロイドベータカスケードにおける調節作用

アルツハイマー病（Alzheimer’s Disease，AD）は複雑な神経変性疾患であり、脳組織中に異常に蓄積したアミロイドベータ（amyloid β-peptide，Aβ）と形成された細胞内神経原線維たんぱく（neurofibrillary tangles）が特徴的です。Aβの異常な蓄積はAD病理の進展を促進する重要な要因と考えられています。人口の高齢化に伴い、ADの発症率は年々増加しており、これにより患者とその家族に重い負担がかかるだけでなく、世界的な公衆衛生の重大な課題ともなっています。このため、ADの発症メカニズムの研究と有効な治療ターゲットの探索は重要な意義があります。

研究背景と目的

ADの従来の研究では、Aβはアミロイド前駆体タンパク質（amyloid precursor protein, APP）のβおよびγ分泌酵素による切断過程で生成されます。その中で、γ分泌酵素はAPPの膜貫通領域を切断し、異なる長さのAβペプチドを生成します。その中でもAβ42は高い神経毒性を持ち、βシート構造にアグリゲートしやすいことが知られています。近年、Aβを標的とした免疫療法がいくつか効果を示しており、FDAが承認したアデュカヌマブ（aducanumab）やレカヌマブ（lecanemab）はそれぞれAβプラークを著しく減少させましたが、病程の進行を阻止し記憶障害を逆転させる効果は顕著ではありません。

このため、新たに具体的かつ効果的なAβレベルの低減や記憶欠陥の改善をもたらす分子ターゲットの探索が研究の焦点となっています。今回は、新しい酵素であるシグナルペプチドペプチダーゼ様2b（signal peptide peptidase-like 2b, SPPL2b）に着目し、AD病理における潜在的な役割を探りました。

研究の由来と発表情報

本研究は、Riccardo Maccioni、Caterina Travisan、Jack Badmanなど複数の研究チームの科学者によって共同で行われました。著者はKarolinska Institutet、Scripps Research、KU Leuvenなど世界的に著名な研究機関から来ています。研究成果は2024年2月に《Progress in Neurobiology》誌に発表されました。

研究詳細プロセスと発見

研究プロセス

1. 細胞実験と遺伝子ノックアウト: APPスウェーデン変異体を発現したSH-SY5Yヒト細胞系およびSPPL2bを過剰発現・ノックアウトしたHEK293細胞を用いた体外実験を行い、Western blotおよび免疫蛍光技術を通じてSPPL2b、Bri2およびAPPの変化を評価しました。
2. マウスモデル研究: APP Knock-Inマウスモデル（APP^NL-G-F）を利用し、それぞれ3、10、22ヶ月齢の病理的段階でSPPL2bの発現変化を研究しました。脳切片および初代細胞培養系を通じて、アミロイドベータ存在下でのSPPL2b発現変化を研究しました。
3. ヒトサンプル分析: AD患者および健康対照者の脳組織サンプルを分析し、SPPL2bおよびBri2の体内での調節状況を調査しました。

主な発見

1. アミロイドベータのSPPL2b発現への影響: SH-SY5Y APP^Swe細胞中でSPPL2bの発現が顕著に増加し、Aβの存在がSPPL2bの発現を上方調整することを示唆しています。しかし、高用量のAβ42はSPPL2b発現を下方調整し、SPPL2b発現がAβによって二相性に調節されていることを示しています。
2. SPPL2bがAPP切断およびAβ生成に与える影響: SPPL2bの過剰発現はAPPの切断およびAβの生成を顕著に増加させ、SPPL2bがBri2の調節を通じてAPPの処理に影響を与える可能性があることを示しています。同時に、SPPL2b遺伝子ノックアウトマウスの細胞は高いレベルのBri2と低下したAβ生成を示し、SPPL2bがAPP処理およびAβ生成における重要な役割を持つことをさらに証明しています。
3. AD病理過程におけるSPPL2bの発現変化: APP^NL-G-Fマウスモデルにおいて、SPPL2bは病変初期（3ヶ月齢）で顕著に増加しましたが、病変後期（10および22ヶ月齢）で顕著に減少しました。この発見は、SPPL2bがAD病理の発展に関与していることを示唆しています。さらにqPCR解析では、SPPL2b遺伝子発現の変化は顕著ではなく、そのタンパク質レベルの変化はタンパク質の安定性または輸送に関連している可能性が示唆されています。
4. 神経細胞およびミクログリアにおけるSPPL2bの定位: 免疫蛍光結果は、SPPL2bが主に神経細胞およびAβプラーク近傍のミクログリアに位置することを示し、これはAD病理におけるその作用位置と一致しています。

研究の意義と価値

本研究はSPPL2bがAD病理において二相性に調節される作用およびその可能な生理メカニズムを初めて全面的に解明しました。SPPL2bはBri2およびAPPの処理を調節することにより、直にAβ生成と蓄積に関与しています。病変初期では、SPPL2bの上方調整がAβ生成を増加させる可能性があり、病変後期ではその発現が下方調整されることで神経細胞の機能に影響している可能性があります。これらの発見はAD発症メカニズムの理解を新たな視点から提供し、SPPL2bを標的とした新しい治療戦略の開発に根拠を提供します。

研究のハイライト

1. 新規性: 本研究はSPPL2bがAD病理において果たす役割を初めて系統的に研究し、その二相性調節メカニズムを解明しました。
2. 方法の多様性: 研究は細胞実験、マウスモデルおよびヒトサンプルの多様な研究手法を組み合わせ、SPPL2bの調節作用およびそのメカニズムを全面的に検証しました。
3. 実際の応用: SPPL2bは潜在的な治療ターゲットとして、ADの早期介入および治療に新しい戦略を提供します。

結語

SPPL2bがAD病理における役割をますます明らかにし、効果的な分子ターゲットとして広範な研究および応用の可能性を秘めています。今後さらにSPPL2bとAD病理の相互作用を深く探討することで、AD治療に新たな突破口をもたらすことが期待されます。

本研究を通じて、科学者たちはAD研究の新しい理論的基盤を提供しただけでなく、この病気の早期診断と介入に新たな希望をもたらしました。これは間違いなく、AD研究分野における重要なマイルストーンです。