Gfi1b は肺における自然リンパ球の前駆細胞の発生の可能性を指定します

リウマチおよび免疫学 微生物学 呼吸器系 生命科学 免疫学 医学 細胞生物学
Gfi1b 肺 自然リンパ球 発生の可能性 前駆細胞 免疫

背景介绍

呼吸器疾患において、肺は外界環境にさらされ、病原体、アレルゲン、および毒性粒子の影響を受けやすい敏感な器官です。呼吸器疾患（例えば喘息）による高い発病率および死亡率のため、肺粘膜表面の細胞メカニズムの保護に関する研究が非常に重要となっています。先天性リンパ様細胞（Innate Lymphoid Cells、ILCs）はこの防御過程において重要な役割を果たし、特に第2型ILCs（ILC2s）は肺の病原体に対する防御において重要な役割を果たします。例えば、吸入性アレルゲン（室内塵ダニなど）に対する病理反応を促進し、喘息における免疫反応を調節します。

研究動機

しかし、現在、肺のILC2sの成長発達を調節する要因は明確ではありません。Gfi1およびGfi1bの2つの転写因子に関する運命マッピング分析により、Gfi1はILC2sの発達過程で一定の発現を保持し、Gfi1bは特定の骨髄前駆細胞および肺内ILC前駆細胞に限定された発現を示すことが分かりました。したがって、研究者はGfi1bが組織特異的なILC2sの多系譜ポテンシャルおよび発達において果たす役割をさらに探求したいと考えています。

研究出典

本研究は複数の研究機関の研究者によって共同で行われ、2024年5月31日の『Science Immunology』誌に掲載されました。主要な著者には、クイーンズランド大学フレイザー研究所、ウォルター・エリザホール医学研究所、メルボルン大学などの研究機関からの黄秋桐、ワン・H・J・カオ、およびソフィー・クリオなどが含まれます。

研究方法

実験手順

  1. 実験モデルの確立：

    二重報告マウス（Gfi1b-GFPおよびGfi1-tdTomato）を用いて、骨髄中のILC2前駆細胞の発現マッピングを行いました。これらのマウスでは、Gfi1b-GFPおよびGfi1-tdTomatoがそれぞれGfi1bおよびGfi1の発現を標識します。

  2. 細胞分画および移植実験：

    これらの二重報告マウスの骨髄からGfi1b-GFP+およびGfi1-tdTomato+細胞を分離し、亜致死線量の照射を受けたRag2-/- Il2rg-/-マウスに移植しました。6週間後に受容マウスの組織を分析し、これらの細胞の系譜追跡を行いました。

  3. 単細胞RNAシーケンシング：

    Gfi1b-GFP+およびGfi1b-GFP-の様々なタイプのIL-18R+細胞および典型的な肺ILC2sに対して単細胞RNAシーケンシング（10x単細胞RNA-seq）を行い、そのトランスクリプトームを比較しました。

  4. 機能的検証：

    炎症反応および腫瘍侵襲の誘発に対するGfi1b+肺前駆細胞の保護作用を検証しました。実験には急性炎症誘発実験（例えば、鼻内滴注パパイン）およびメラノーマ細胞B16F10の肺転移モデルが含まれます。

データ分析およびアルゴリズム

データ分析においては、遺伝子発現ランキング、GOエンリッチメント分析、細胞周期分析など、様々なバイオインフォマティクス分析方法を用いて、Gfi1bが肺局所ILCsの発達を調節するメカニズムをより包括的に理解しました。

主な研究結果

  1. Gfi1とGfi1bの差異発現：

    実験結果は、Gfi1がすべてのILCタイプに異なる程度で発現しているのに対し、Gfi1bの発現は特定の骨髄前駆細胞および肺・肝などの特異的組織のILCsに限定されていることを示しました。

  2. Gfi1b+細胞の多系譜ポテンシャル：

    Gfi1b+肺ILC前駆細胞は顕著な多系譜ポテンシャルを示し、肺の効果ILC2sおよび肝組織のILC1sなど、様々なILCタイプに分化することができます。

  3. 遺伝子発現特性：

    Gfi1b+ IL-18R+肺ILC2sは他のILC群と比較して顕著に異なる遺伝子発現を示し、幹細胞様特性およびILC発達を調節する主要な遺伝子を含む豊富な調節遺伝子を有しています。

  4. 骨髄ILC前駆細胞におけるGfi1bの役割：

    骨髄でGfi1bが欠失すると、ILC前駆細胞の選択的喪失および肺局所ILC2sの顕著な減少が引き起こされますが、他の末梢組織のILC2sには顕著な影響がありません。

  5. 機能的検証：

    Gfi1b欠失マウスは急性炎症反応および肺腫瘍侵襲に対する応答が正常な野生型マウスに比べて顕著に弱く、Gfi1bが肺局所免疫の安定維持において重要な役割を果たしていることを示しています。

結論および意義

本研究は、Gfi1bが肺局所ILC前駆細胞において特異的に発現し、その多系譜ポテンシャルを持つことを包括的に検証し、Gfi1bが肺ILCの発達および維持において重要な調節役を果たしていることを明らかにしました。これらの発見は、ILCの発達メカニズムに関する理解を深めるだけでなく、肺部免疫疾患の治療において重要な参考となる情報を提供します。

研究ハイライト

  • 革新性：

    本研究は初めて、Gfi1bが肺ILC2s前駆細胞において特異的に発現し機能することを解明し、組織特異的なILC発達の探求に新たな視点を提供しました。

  • 応用価値：

    研究の発見は、呼吸器疾患（例えば喘息や肺癌）の治療において、潜在的な新たなターゲットおよび新しい免疫治療のアイデアを提供する可能性があります。

  • 科学的意義：

    本研究は、肺局所特異的ILC2sの独特な遺伝子発現および発達調節メカニズムを明らかにしただけでなく、他の組織特異的な免疫細胞の発達調節の探求にも重要な指針を提供します。

本研究は、基礎免疫学研究において重要な意義を持つだけでなく、臨床疾患の診断および治療においても深遠な影響を及ぼす可能性があります。