新しいWRNヘリカーゼ阻害剤はマイクロサテライト不安定がん細胞を選択的に標的化します

在当今腫瘍治療領域、精密医療は研究のホットスポットと発展のトレンドであり続けている。科学技術の進展に伴い、腫瘍細胞の特性およびその生存の依存性をより正確に理解するようになり、新しい治療標的を見つけることを目指している。特に合成致死の原理に基づく戦略、すなわち腫瘍固有の遺伝的欠陥を対象とした標的治療薬の開発は、がん治療の難題を解決する新たな希望となっている。合成致死戦略は主に腫瘍細胞と正常細胞の分子レベルでの違いに基づいており、腫瘍細胞の生存に不可欠だが正常細胞には影響が少ない分子メカニズムを標的にすることで、正常細胞を損傷させずに選択的に腫瘍細胞を殺す目的である。

マイクロサテライト不安定性（Microsatellite Instability, MSI）は腫瘍遺伝的特徴であり、ミスマッチ修復（Mismatch Repair, MMR）欠損型がん、例えば結腸直腸がん、子宮内膜がん、胃がんなどに一般的に見られる。この種の腫瘍細胞はゲノムDNAレベルで不安定性を持つため、その表面は多くの新しい抗原を示し、免疫療法に対する感受性を示すことがある。しかし、この種の腫瘍も免疫療法に対する耐性の問題があり、特に転移性の場合、新しい治療戦略の開発が非常に重要となっている。

WRNタンパク質は解旋酶および外切酶の活性を持つ酵素であり、ゲノムの完全性を維持する上で重要な役割を果たしている。遺伝性WRN欠損はWerner症候群を引き起こし、早期老化やがんのリスク増加を特徴とする。最近の研究では、WRN欠損とMSI腫瘍との間に合成致死関係が存在することが発見された。すなわち、MSI腫瘍細胞はTAジヌクレオチドリピートの拡張による複製ストレスを解決するためにWRNタンパク質のヘリカーゼ機能に依存している。この現象により、WRNはMSI腫瘍の潜在的な治療標的となっている。

この研究では、著者チームはCRISPR-Cas9遺伝子編集技術を利用して、WRNタンパク質の正確な機能地図を作成し、MSI型細胞がWRN解旋酶の活性に依存していることを確認した。彼らは一連のWRN阻害作用が期待される低分子化合物をスクリーニングし、最終的に高効率で高度選択的なWRN解旋酶の共有結合阻害剤を開発した。これらの化合物はMSI細胞モデルの成長を特異的に抑制し、体外および体内の両方でWRN欠損を模倣し、DNA二重鎖切断およびDNA損傷を誘導する。研究によれば、化合物の活性はTAリピートの拡張とMMR経路の変化に関連しており、免疫療法に対する耐性のあるオルガノイド標本および患者由来移植腫（PDX）モデルにおける化合物の高い効率性を確認した。

この研究は、英国ケンブリッジのWellcome Sanger研究所、米国ペンシルベニア州、英国スティーブニッジ、ドイツハイデルベルク、米国マサチューセッツ州ケンブリッジ、英国バブラン研究所、イタリアのCandioloがん研究所、米国カリフォルニア州サウスサンフランシスコにあるIdeaya Biosciences、およびオランダがん研究所の共同作業によるものである。研究チームはGabriele Picco博士が率い、Mathew J. Garnett博士が対応者である。この研究成果は2024年の《Cancer Discovery》誌に発表された。

この研究の核心的価値を総括すると、科学的にはWRNがMSI型がん治療の新しい標的としての強力な証拠を提供したこと。また、臨床応用の観点からは、高効率で高度選択的なWRN解旋酶阻害剤の一連を開発し、MSI腫瘍の精密治療のための潜在的な新たな対策を提供したこと。特に現行の免疫療法に耐性を示すMSI型腫瘍患者に対して、これらの新しいWRN解旋酶阻害剤は劇的な治療の突破口となるかもしれない。

さらに、研究中に言及されたTAリピートの拡張の程度とMMR経路の変化が化合物活性のバイオマーカーとしても重要であり、WRN阻害剤治療から最も恩恵を受ける可能性が高い患者群を選別するのに役立つ可能性がある。これらの発見は、将来のMSI型腫瘍の精密医療のための重要な手がかりを提供するだけでなく、WRN生物学を理解するための重要なツールと新しい視点を提供している。

この研究は、科学界および臨床応用に対して深い影響力を持っており、MSI型腫瘍治療戦略に新しい方向性を与えるだけでなく、合成致死コンセプトのがん治療へのさらなる応用に対する強力な証拠を提供している。これらの化合物のさらなる評価と可能な臨床試験の進展により、新しい治療選択を緊急に必要としている患者に希望を提供することに一歩近づいている。