マウスにおけるmtorc1への栄養シグナルの軽微な増加は、実質損傷、髄質炎、寿命の短縮を引き起こします

2024-07-23 Tue
マウスの寿命に対する栄養シグナルの影響についての研究背景と動機近年、世界の高齢化現象の進展は医学、社会経済、および哲学に未曾有の挑戦をもたらしています。予測では、2050年までに65歳以上の人口が20世紀初の5%から17%に増加し、約20億人に達する見込みです。年齢関連の病気の予防と管理において進展が見込まれる一方で、高齢者の多器官の生理的衰退による複合的な疾病問題は、単一の症状や病気の治療だけでは制御が難しいです。したがって、老化に関連するシステム全体の体質の衰退と健康状態の低下を介入するために、細胞や器官の機能が年齢とともに劣化するプロセスを深く理解する必要があります。モデル生物を用いた遺伝学と薬理学の手段を利用して、研究者は老化プロセスが制御可能であり、特定のタンパク質の機能を調整することで寿命を延長または短縮できることを明らかにしました。
その中でも、機械的なレパマイシン標的タンパク質複合体1（mTORC1）は、成長因子や栄養シグナルを受け取り、細胞の合成代謝を調節します。mTORシグナルを抑制する条件下では、多くの生物の寿命が顕著に延長されます。しかし、mTORC1シグナルの活性化と寿命短縮の関係は、マウスのような高等モデル生物では他の病理の出現によって複雑になります。いくつかの遺伝子の変異がmTORC1シグナルの活性化を引き起こすが、早期に発症する特定の病気が全体的な老化メカニズムの研究を制限しています。
研究源この研究はAna Ortega-Molina、Cristina Lebrero-Fernández、Alba Sanzらによって実施され、主な機関はSpanish National Cancer Research Centre (CNIO)とNational Institute on Aging (NIA)です。論文は2024年4月25日に《Nature Aging》に発表されました。
研究の流れと詳細研究対象と方法研究では、活性変異型RagCを発現するマウスのノックインモデルを用いました。これらの変異（例えばs74n）は、適度なmTORC1シグナルの上昇を引き起こすと考えられます。研究は以下の手順を含みます：
遺伝子編集とモデルの確立：遺伝子編集技術を用いてRagC変異マウスモデルを構築し、これらのマウスは適度に上昇したmTORC1シグナルを示します。
細胞と組織の分析：マウスのさまざまな組織でのmTORC1シグナル活性と下流分子、例えばs6k1とtfebのリン酸化レベルを検出し、変異が病理と生理活動に与える影響を評価します。
行動学と生理学的評価：包括的な運動実験、回転棒実験、マウスの皮膚の厚さと骨密度の測定を行い、マウスの年齢による体力と生理的変化を評価します。
炎症と老化指標の測定：マウスの血液中の炎症因子、腎臓や肝臓のβ-ガラクトシダーゼ（sa-β-gal）活性を測定し、臓器の老化マーカー（cdkn1a（p21）およびγ-H2AXの発現など）を評価します。
トランスクリプトーム分析：RNAシーケンシングを通して、老齢と若年のマウスの腎臓と肝臓の遺伝子発現変化を分析し、遺伝子調節ネットワークを明らかにします。
薬物と細胞実験：ラパマイシンの投与実験を行い、老年変異マウスの寿命に対する影響を観察し、骨髄移植実験を用いて骨髄細胞の独立した影響を評価します。
研究結果主要な研究発見は以下の通りです：
寿命の短縮と病理的表現：RagC変異マウスの寿命は明らかに短縮し、約30%減少しました。これらのマウスは多くの老化マーカーを示し、神経筋協調能力の低下、皮質の薄化、骨密度の低下、および血圧の上昇を示しました。
炎症増加と細胞老化：RagC変異マウスの主要な病理的特徴は腺の損傷と著しい骨髄系の炎症であり、炎症分子の発現増加および骨髄系細胞の異常な活性化として現れました。さらに、腎臓などの臓器における細胞老化マーカー、例えばsa-β-gal活性とp21発現の増加が見られました。
骨髄移植実験：骨髄移植実験を通じて、骨髄細胞は寿命の短縮の直接的な因子ではなく、変異マウス体内の器官損傷と関連する骨髄系の炎症反応があることが見出されました。
ラパマイシン療法の限界：ラパマイシンは野生型マウスの寿命を顕著に延長しますが、RagC変異マウスには同様の効果が見られず、変異の場合、栄養シグナルによる慢性的な損傷は逆転不可能かもしれないことを示唆しています。
炎症抑制による生存期間延長：抗Gr1抗体を用いた骨髄系細胞の標的化によって、RagC変異マウスの炎症負荷を減少させ、寿命を延長できることが明らかになりました。
結論と意義研究結果に基づき、適度に増加した栄養シグナルがmTORC1経路を通じて多臓器の慢性炎症と損傷を促進し、マウスの寿命を短縮することが示されました。この研究は、「二段階」の促進老化プロセスを示しており、これは器官損傷と骨髄系の炎症の連動によるものであり、このプロセスは骨髄系炎症の抑制によって部分的に緩和される可能性があります。研究結果は、栄養シグナル、mTORC1、および老化との関係について新たな視点を提供し、骨髄系炎症を制御することで老化関連の健康低下を遅らせる可能性を示唆しています。
研究のハイライト初の発見：適度に増加した栄養シグナルがmTORC1経路を通じてマウスの寿命に影響を与える可能性。
重要な発見：骨髄系炎症が栄養シグナルに起因する促進老化プロセスにおける重要性。
治療の可能性：骨髄系細胞、特に中性粒細胞の炎症反応を抑制することによって寿命を延ばす可能性。
総合評価この研究は栄養シグナルと寿命短縮との重要な関連性を明らかにし、骨髄系炎症がこのプロセスにおける重要な役割を果たしていることを指摘し、骨髄系炎症を制御することで寿命を延ばす可能性を提案しています。これは老化プロセスおよびその潜在的な介入戦略の理解に新たな洞察を提供します。