細胞生理学におけるケトン：代謝、シグナリング、治療的進展

2025-02-23 Sun
外源性β-ヒドロキシ酪酸が2型糖尿病患者およびインスリン抵抗性を持つげっ歯類のBDNFシグナル、認知機能、アミロイド前駆体タンパク質処理に与える影響学術的背景2型糖尿病（T2D）患者は中高年期において神経変性疾患（例：アルツハイマー病）を発症するリスクが大幅に増加します。研究によると、外因性ケトン体サプリメント、特にβ-ヒドロキシ酪酸（β-OHB）を含むケトン体は、脳代謝をサポートし、脳由来神経栄養因子（BDNF）の発現を促進することによって脳を保護できる可能性があります。BDNFは、神経可塑性、ニューロン生存、認知機能にとって重要なタンパク質です。さらに、BDNFはアミロイド前駆体タンパク質（APP）の処理を調整し、アルツハイマー病（AD）の病理進行に影響を与えると考えられています。しかし、外因性ケトン体サプリメントがBDNFシグナル、認知機能、およびAPP処理に与える具体的な影響についてはまだ完全には解明されていません。このため、本研究では、並行して行われたヒトとげっ歯類の試験を通じて、急性および短期間の外因性ケトン体補充が脳健康に関連する指標に与える影響を調査しました。
論文の出典本論文は、B. J. Baranowski、B. F. Oliveira、K. Falkenhainらによって執筆され、著者チームはBrock University、University of British Columbiaなどの機関に所属しています。論文はAmerican Journal of Physiology-Cell Physiologyに掲載され、2025年1月13日にオンラインで初めて公開されました。
研究プロセスと主要な方法1. ヒト試験a) 急性ケトン体補充試験対象者：30歳から70歳までの2型糖尿病患者18名が参加し、ランダムにケトン体補充群とプラセボ群に分けられました。
実験デザイン：二重盲検、ランダム化クロスオーバー方式で、異なる実験日にケトン体サプリメントまたはプラセボを摂取しました。
実験手順：空腹状態でケトン体サプリメントまたはプラセボを受け取り、その後、0分、60分、120分、180分で血液サンプルを採取し、血漿中のBDNFレベルと認知機能を評価しました。
認知機能テスト：Flankerタスク、Stroopタスク、および数字記号置換タスク（DSST）を使用して、遂行機能と情報処理速度を評価しました。
脳血流評価：超音波を使用して内頸動脈、総頸動脈、椎骨動脈の血流速度と血管径を測定しました。
b) 14日間ケトン体補充試験対象者：2型糖尿病患者15名が参加し、ランダムにケトン体補充群とプラセボ群に分けられました。
実験デザイン：14日間にわたり、1日3回ケトン体サプリメントまたはプラセボを摂取し、その期間中は標準化された食事を摂取しました。
実験手順：介入前後で血液サンプルを採取し、血清および血漿中のBDNFレベルを評価し、認知機能テストを行いました。
2. げっ歯類試験a) 急性ケトン体補充試験対象動物：C57BL/6J雄性マウス40匹が通常食群と高脂肪食群に分けられ、各群はさらにケトン体補充群と生理食塩水対照群に分けられました。
実験デザイン：マウスは一回のケトン体または生理食塩水を経口投与され、4時間後に新規物体認識テスト（NORT）を行い、その後脳組織サンプルを採取しました。
実験手順：前頭前皮質および海馬におけるBDNF含有量、BACE1（β-アミロイド前駆体タンパク質分解酵素1）活性、およびAPP処理関連タンパク質を測定しました。
b) 慢性ケトン体補充試験対象動物：C57BL/6J雄性マウス40匹が通常食群と高脂肪食群に分けられ、各群はさらにケトン体補充群と生理食塩水対照群に分けられました。
実験デザイン：4週間にわたって毎日ケトン体または生理食塩水を経口投与し、体重と摂食量を毎週記録し、最後にグルコース耐性テストと新規物体認識テストを行いました。
実験手順：前頭前皮質および海馬のサンプルを採取し、BDNFシグナル経路およびAPP処理関連タンパク質を分析しました。
主要な結果1. ヒト試験BDNFレベル：急性および14日間のケトン体補充剤はいずれも血漿または血清中のBDNFレベルを有意に変化させませんでした。
認知機能：ケトン体補充剤はFlankerタスク、Stroopタスク、およびDSSTの認知成績に有意な影響を与えませんでした。
脳血流：ケトン体補充剤は内頸動脈、総頸動脈、および椎骨動脈の血流速度や血管径に有意な影響を与えませんでした。
2. げっ歯類試験BDNFシグナル：急性および慢性のケトン体補充剤はいずれも前頭前皮質および海馬におけるBDNF含有量および下流シグナル経路に有意な変化をもたらしませんでした。
認知機能：ケトン体補充剤は新規物体認識テストの成績に有意な影響を与えませんでした。
APP処理：急性ケトン体補充剤は前頭前皮質におけるBACE1活性を低下させましたが、海馬ではBACE1活性が上昇しました。一方、慢性ケトン体補充剤は高脂肪食マウスの前頭前皮質でBACE1活性を低下させました。
結論と意義本研究は、外因性ケトン体補充剤が2型糖尿病患者およびインスリン抵抗性を持つげっ歯類のBDNFシグナル、認知機能、およびAPP処理に与える影響を初めて系統的に調査しました。結果として、急性および短期間のケトン体補充剤はいずれもBDNFレベルを有意に向上させず、認知機能を改善しませんでした。しかし、ケトン体補充剤によるBACE1活性への影響は、アルツハイマー病の病理進行を予防または遅らせるための潜在的な治療戦略となる可能性を示唆しています。今後の研究では、より長期の介入や高用量のケトン体補充が必要になるかもしれません。
研究のハイライト種間研究：本研究ではヒトとげっ歯類の並行試験を通じて、より包括的な証拠を提供しました。
BDNFシグナル経路の包括的評価：急性および慢性の介入において、BDNF含有量とその下流シグナル経路を初めて包括的に評価しました。
BACE1活性に関する新たな発見：ケトン体補充剤によるBACE1活性の調整効果を初めて発見し、アルツハイマー病治療の新しい視点を提供しました。
その他の貴重な情報本研究の限界点は、特定の認知機能領域のみを評価したことです。今後の研究では、より多くの認知機能テストを追加することが可能です。また、研究は雄性マウスのみを対象としているため、将来は性差に対する反応についても探求する必要があります。