転移性非小細胞肺癌における一次治療選択のためのプラズマプロテオームベースのテスト

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在腫瘍微小環境（Tumor Microenvironment, TME）中、抑制性受容体-リガンド相互作用を遮断することで、免疫チェックポイント阻害剤（Immune Checkpoint Inhibitors, ICIs）はPD-1またはPD-L1を標的とし、人体が自然にがん細胞を殺す能力を強化するのに役立ちます。しかし、それでも単剤療法の反応率は50％未満であり、無進行生存期間（Progression-Free Survival, PFS）の中央値は5～8ヶ月です。このため、腫瘍の特性、微小環境の影響、および免疫系の要因間の複雑な相互作用を理解する必要が増しており、個々の患者の変異と宿主免疫要因に基づく個別化治療の決定がますます重要になっています。

近年、PD-L1検査は治療決定における貢献が明らかですが、実際の臨床操作における差異は大きいです。例えば、約75％のPD-L1高発現腫瘍患者は一線（1L）治療設定で単独でPD-1/PD-L1阻害剤を使用し、残りの25％の患者は化学療法を併用しています。このため、従来のPD-L1スコアや他のバイオマーカー、例えば腫瘍変異負荷（Tumor Mutational Burden, TMB）は、個々の患者に基づく最適な治療決定を提供するための高度な予測価値を提供できません。転移性非小細胞肺癌（mNSCLC）に対する現在の治療戦略には限界があり、個別化治療の決定に精密な方法が求められています。

Petros Christopoulos教授率いる研究チームは、2024年JCO Precision Oncology誌に「Plasma Proteome-Based Test for First-Line Treatment Selection in Metastatic Non–Small Cell Lung Cancer」という重要論文を発表しました。この論文では、研究チームが前処理された血漿プロテオームプロファイルに基づく機械学習アルゴリズム「Prophet」を共同開発し、盲法検証を行ってmNSCLC治療選択の個別化決定を向上させることを目指しました。研究には、PD-1/PD-L1阻害剤基礎治療を受けた540例の患者と化学療法を受けた追加の85例の患者が含まれ、すべての血漿および臨床データが前処理されて収集されました。研究ではSomaScan測定法v4.1を使用して血漿プロテオーム解析を行いました。

研究結果は、Prophetテストと臨床利益（Clinical Benefit, CB）の間に強い相関があり、高度な一致性（r2 = 0.98, p < .001）によって予測されたCBと観察されたCBが一致し、患者をProphet陽性または陰性に分類することで、患者の結果をPD-L1発現レベル以外の要素で層別化することが示されました。Prophetは、高腫瘍PD-L1レベル（≥50％）を持つProphet陰性患者を区別し、免疫療法と化学療法の併用治療が単独の免疫療法と比較して、全生存期間（Overall Survival, OS）およびPFSのいずれにおいても治療併用群の結果が有意に優れていることを示しました（ハザード比[Hazard Ratio, HR]0.23[95％Confidence Interval, CI, 0.1から0.51], p = .0003）。反対に、Prophet陽性患者のデータは、単独免疫療法でも併用化学療法でも治療効果が同等であることを示しました（HR, 0.78 [95％CI, 0.42から1.44], p = .424）。

論文で得られた結論は、血漿プロテオームに基づくテストを標準のPD-L1検査と組み合わせることで、PD-1/PD-L1阻害剤基礎治療において異なる結果を持つ患者のサブグループを特定できるというものです。これらのデータは、この方法がmNSCLCの一線治療の精度を向上させることを示しています。研究は、単純な血液遺伝子検査が腫瘍PD-L1検査と共に複合バイオマーカーとして機能し、初治療の進行期非小細胞肺癌患者の治療決定を最適化できることを示し、いくつかの患者で化学療法による毒性を軽減しました。

この論文の著者は、イスラエル、アメリカ、ドイツ、イギリスの主要な病院と研究機関の研究者を含む多国籍多施設から集まり、臨床、生物統計学、生物情報学などの分野をカバーしています。研究の革新性は、新しい可能性のある血液遺伝子検査を治療決定に提供するだけでなく、データがProphetが免疫療法の利益を予測する独立指標としても機能することを示しています。そのため、この研究の意義は、血漿プロテオミクスデータに基づく個別化医療の目標を達成し、臨床治療の決定に実用的かつ科学的な根拠を提供し、mNSCLC患者の一線治療法の選択を改善する可能性があることです。