Erf遺伝子機能喪失変異とヌーナン症候群様表現型の関連性ー頭蓋縫合早期癒合を伴うまたは伴わない

研究背景

ETS転写因子ファミリーのメンバーは、RAS-MAPKシグナル伝達過程で重要な役割を果たし、これらのタンパク質は「初期応答」遺伝子やその他の機能関連遺伝子の発現調節を担っています。その中で、ETS2抑制因子(Erf)はRAS-MAPKシグナルを調節する転写調節因子です。Erf遺伝子の広範な切断変異は、様々な頭蓋縫合早期癒合症候群や非常に稀なChitayat症候群と関連しています。研究者らは、ヌーナン症候群(NS)様の症例を発見し、Erf遺伝子機能喪失変異がNS表現型と関連している可能性を示唆しました。本研究は、Erf遺伝子機能喪失変異とヌーナン症候群様表現型の関係をさらに探ることを目的としています。

研究出典

本論文の著者チームには、ローマのBambino Gesù小児病院のMaria Lisa Dentici、Marcello Nicetaらの研究者と他の共同研究者が含まれています。この論文は2024年に「European Journal of Human Genetics」誌に掲載されました。

研究方法

研究対象

15の無関係な家族から、異なるErf遺伝子ヘテロ接合体変異を持つ26名の個体を収集しました。これらの個体はNS様の表現型を示しています。

研究ワークフロー

本研究には、症例の臨床評価、ゲノム解析、関連データ処理が含まれます。特に、全体的な発達および/または言語の遅れを示し、共通の顔貌特徴を持つ被験者に焦点を当てました。

実験方法

エクソーム解析(ES)、臨床エクソーム解析(CES)、RAS病理に焦点を当てた標的シーケンシングなどの手法を用いて患者のゲノム解析を行いました。ACMGガイドラインを適用して変異の分類を行いました。

研究結果

• 主な結果は、Erf遺伝子ヘテロ接合体機能喪失変異を持つ個体がNS様の表現型を示すことを明らかにしました。
• これらの個体に共通する顔貌特徴には、絶対的/相対的大頭症、高い額、広い眼間距離、眼瞼下垂、広い鼻根、低位/後方回転耳が含まれます。
• 3分の2の個体が3パーセンタイル未満の身長を示し、典型的なNSの心臓異常を示す被験者はいませんでした。
• 発症変異は主にナンセンス変異とフレームシフト変異であり、Erf遺伝子のハプロ不全仮説を支持しています。

結論の意義

研究は、Erf遺伝子ヘテロ接合体機能喪失変異によって引き起こされる表現型が「Rasopathy」である可能性を示し、その表現型はNSに類似し、頭蓋縫合早期癒合を伴うまたは伴わないことを示しています。これは、MAPK信号の多様性が分子循環にどのように寄与するかをさらに理解する助けとなります。

研究のハイライト

本研究の最も重要な発見は、Erf遺伝子機能喪失変異とNS様表現型との関連性、およびErf遺伝子の発達やその他の神経発達障害における役割です。