中国の漢民族家族における早発性アルツハイマー病の新しいAPP Met671Leu変異の可能性

2024-08-07 Wed
早期発症型アルツハイマー病における新たな変異に関する研究アルツハイマー病（Alzheimer’s Disease、略称AD）は一般的な神経変性疾患であり、全認知症症例の60-70%を占めています。近年、世界的な高齢化と環境要因の変化に伴い、ADの発症率は年々増加しており、2050年までに患者数は現在の3倍に達すると予測されています。統計によると、世界中で約5000万人が認知症の影響を受けており、この数字は今後数十年で急速に増加すると予想されています。しかし、早期発症型アルツハイマー病（Early-Onset Alzheimer’s Disease、略称EOAD）に関する研究は依然として比較的不足しています。EOADは65歳未満で臨床症状が現れるADを指し、そのうち約10%が常染色体優性遺伝を示します。
多くの疾患関連遺伝子の中で、APP（アミロイド前駆体タンパク質をコード）、PSEN1（プレセニリン1をコード）、PSEN2（プレセニリン2をコード）は、ADに関連する最も一般的な遺伝子変異です。APP遺伝子はEOADに関連する最初に発見された遺伝子であり、その異常処理によって生成されるアミロイドβペプチド（amyloid-beta peptide、略称Aβ）は、AD患者の脳内の老人斑の主要構成要素です。世界中で54種類のAPP遺伝子のミスセンスまたはナンセンス変異が報告されています。
この報告書の研究では、中国の漢族家族における新たに発見されたAPP遺伝子変異とEOADとの関連性を探っています。
著者および研究発表情報この研究は、河南鄭州大学附属人民病院のLimin Maとそのチームによって実施され、「Neuromolecular Medicine」誌の2024年第26巻第6号に掲載されました。研究チームのメンバーは主に同病院の健康管理センター、神経科、放射線科から構成されています。論文は2023年9月27日に提出され、2023年11月19日に受理され、Springer Science+Business Mediaによって独占的に出版されました。
研究ワークフロー研究チームは、13名の家族メンバーからなる家系を詳細に調査しました。これらのメンバーのうち3名はすでに亡くなっており、残りの9名が血液サンプルを提供しました。発端者は54歳の右利きの女性で、4年前から徐々に記憶喪失と認知障害が現れ、その後臨床症状が徐々に悪化し、道に迷ったり、プリンターを操作できなくなったりしていました。
この家系におけるADの原因を包括的に理解するために、研究チームは以下の手順を実施しました：
臨床評価
患者とその親族とのコミュニケーションを通じて、詳細な病歴と家族歴のデータを取得しました。同時に、発端者は脳MRI、18F-FDG-PET、脳MRA、脳18F-Florbetapir（AV-45）PETイメージング、脳脊髄液（CSF）アミロイドタンパク質、神経心理学的評価などの様々な検査を受けました。
遺伝子検査
発端者とその家族メンバー、血縁関係のない100名の正常個体、100名の散発性AD患者に対して遺伝子検査を行いました。主に全エクソームシークエンシングとサンガーシークエンシングを用いました。
脳脊髄液バイオマーカー分析
腰椎穿刺により脳脊髄液を採取し、固相酵素結合免疫吸着法（ELISA）を用いてAβ1-42、Aβ1-40、総タウタンパク質（t-tau）、リン酸化タウタンパク質t181（p-tau）の含有量を定量的に測定しました。
全エクソームシークエンシングにおいて、研究チームは全く新しいミスセンス変異を検出しました。これはAPP遺伝子の第16エクソンの2011番目の位置（c.2011A > T）でAからTへの点突然変異が発生し、メチオニン（methionine、略称M）がロイシン（leucine、略称L）に置換されたものです。遺伝子共分離（co-separation）分析により、この変異が家系内の3人の患者（3人とも変異を持っているが未発症）と他の3人の正常メンバーに存在することが確認されましたが、他の3人の影響を受けていない家族メンバー、血縁関係のない100名の正常個体、100名の散発性AD患者では発見されませんでした。
研究結果研究結果は、発端者の脳MRIが脳萎縮を示し、特に内嗅皮質、側頭葉海馬、側脳室の拡張が見られました。18F-FDG-PETは前頭側頭葉、頭頂葉、海馬領域の低代謝を示しました。18F-florbetapir（AV-45）PETイメージングは大脳皮質にAβタンパク質の沈着を示しました。脳脊髄液検査の結果、Aβ42/Aβ40比の低下と病理学的リン酸化タウタンパク質レベルの上昇が見られました。
この家族における新たなAPP遺伝子変異部位（c.2011A > T、p.M671L）は、100名の正常対照群と100名の散発性AD患者では発見されませんでした。複数の配列アライメントと異なる生物の配列比較により、この変異が高度に保存されたアミノ酸の変化を引き起こしていることが明らかになりました。さらに、23種類の予測ソフトウェアを使用した分析の結果、70%（16/23）がp.M671L変異が有害であると判断しました。Martin Citronらの研究では、スウェーデン家系の二重変異単位（app670/671）を持つ細胞が正常細胞よりも6-8倍多くのAβを産生し、そのうちM671L変異が主な原因であることが分かりました。
結論と意義この研究は、中国の漢族家系においてAPP遺伝子の新たな変異p.M671L（c.2011A > T）を初めて報告しました。脳脊髄液と18F-Florbetapir（AV-45）PETイメージングで検出されたバイオマーカーの変化は、ADの病理学的特徴と一致しています。データは、APP遺伝子p.M671L変異がスウェーデンAPP二重変異（k670nとM671L）の病因の主要な要因である可能性を示しています。研究は、この変異の病因メカニズムをさらなる動物実験で検証する必要があることを示しています。
この研究は、ADの発症メカニズムに新たな研究方向を提供するだけでなく、早期診断と治療戦略の策定にも重要な理論的基礎を提供しています。家系の詳細な研究を通じて、新たな遺伝子変異とADの関連を明らかにし、将来のADに対する個別化治療に新たな視点を提供しています。
研究のハイライト中国の漢族家系における早期発症型アルツハイマー病に関連する新たなAPP遺伝子変異を発見しました。
詳細な脳イメージングと脳脊髄液バイオマーカー分析により病理学的メカニズムが明らかになりました。
変異の高度な保存性と多くの予測ソフトウェアによる有害変異の判定により、研究結果の信頼性と重要性が高められました。
今後の研究では、さらなる動物実験と長期的なフォローアップにより、この変異の生物学的作用とADの発症過程における具体的なメカニズムを確認することができるでしょう。この研究は、ADの遺伝的基礎の理解と個別化医療の推進に重要な意義を持っています。