帕金森病变体检测与揭示: PD世代, 北美研究

2024-08-22 Thu
Parkinson’s Disease Variant Detection and Disclosure: Comprehensive Report背景介绍帕金森病（Parkinson’s Disease, PD）是一种进行性神经退行性疾病，主要特征为运动功能障碍和非运动症状。研究表明，至少有七个基因（LRRK2、GBA1、PRKN、SNCA、PINK1、PARK7、VPS35）与帕金森病的发生有直接关系。然而，由于临床上缺乏相应的基因检测，许多帕金森病患者仍然不了解他们的基因状态。这不仅影响了个性化医疗的实施，也导致了基因突变靶向药物研究的参与率低下。因此，理解在北美地区广泛人群中基于基因面板进行基因检测的产出有助于患者、临床医生、研究人员和保险公司更好地把握遗传学在帕金森病治疗中的重要性。
论文来源及作者介绍本研究由多机构合作开展，涉及美国和加拿大的多所医学和遗传学研究机构。主要作者包括Lola Cook、Jennifer Verbrugge、Tae-Hwi Schwantes-An等，研究机构包括Indiana University School of Medicine、Parkinson’s Foundation、Columbia University Irving Medical Center等。论文发表于《Brain》杂志，于2024年7月30日提前在线发表。
研究设计与方法研究流程本研究是一个多中心、观察性的研究，旨在为帕金森病患者提供基因检测、结果反馈和基因咨询服务。研究分为三个阶段：
试点阶段：验证研究的可行性，并记录参与者和提供者对检测过程的满意度。
临床阶段：扩展到多个临床中心，收集详细的临床数据。
登记阶段：简化协议以便进一步提高地理、种族和文化多样性。
研究对象与样本参与者需满足以下条件：符合帕金森病的临床诊断标准，年满18岁，能够用英语或西班牙语提供知情同意，并完成研究活动。包括来自美国（含波多黎各）、加拿大和多米尼加共和国超过85个中心的10510名参与者，研究对象通过现场或远程自我注册参与。基因检测由经过认证的实验室Fulgent Genetics进行，涵盖七个主要帕金森病相关基因的靶向检测。
实验方法基因检测使用下一代测序（Next-Generation Sequencing, NGS）技术，包括基因组DNA的制备、文库构建、杂交捕获富集、Illumina平台测序、数据分析和变异检测。特定情况下采用Sanger测序和定量PCR（qPCR）进行验证。数据分析使用的是Fulgent Genetics的生物信息学管道。
数据处理与变异解释变异检测和解释依据美国医学遗传学和基因组学学会（ACMG）的指导原则进行。具报告价值的变异包括致病性（P）和可能致病性（LP）变异，而意义未明的变异（VUS）则不向临床医生和参与者报告。
研究结果总体结果在2019年9月至2023年6月间，共有8301名参与者完成了基因检测并获得了结果。具报告价值的遗传变异出现在13%的参与者中，这一比例在高风险人群和无高风险因素人群中分别为18%和9.1%。在所有被检测的基因中，GBA1变异最为常见（7.7%），其次是LRRK2（2.4%）和PRKN（2.1%）。
详细结果GBA1基因：在Risk variant（风险变异）中，c.1093G>A（p.Glu365Lys）为最常见。
LRRK2基因：最常见的变异是c.6055G>A（p.Gly2019Ser），包括两个同合变异体。
PRKN基因：包括多个独特类型的拷贝数变异（CNVs）和单核苷酸变异（SNVs）。
此外，34名参与者（0.4%）同时携带多个基因的变异。
分项分析研究对不同遗传背景和临床特征进行了详细的比较分析，包括高风险祖先、早发病年龄和家族病史等。结果显示，在这些高风险因素背景下的参与者中，具有报告价值的变异率显著升高。
研究的结论与价值本研究揭示了大规模基因检测在帕金森病患者中的高产出率，尤其是在没有高风险因素的患者中的检测对帕金森病的临床处理和预后有重要意义。作者建议，将基因检测普及到所有帕金森病患者，而不仅限于高风险人群。这一策略有助于早期识别潜在的基因变异携带者，并为个性化治疗和精准医疗铺平道路。
研究亮点广泛的地理和人群覆盖：涵盖了北美和加勒比地区的广泛人群，提供了极具代表性的研究样本。
丰富的数据分析：对各类基因变异及其临床相关性进行了详细的探讨，包括与帕金森病发病年龄、病程、性别比例等因素的关系。
实现无障碍基因检测：通过免费提供基因检测和咨询服务，消除了患者和临床医生的顾虑和障碍。
研究的进一步工作未来的研究将继续致力于招募更多的代表性不足的群体，如非洲裔和拉丁裔人群。同时，将进一步挖掘和分析这些人群中的帕金森病基因变异情况，以期全面理解帕金森病的遗传背景和发病机制。
结论总结而言，这项研究大规模实施了帕金森病的基因检测，有效揭示了具报告价值变异的高发生率，提出了基因检测普及化的重要性和必要性，为帕金森病的个性化治疗和精准医疗提供了坚实的基础。
本文通过对帕金森病相关基因变异的检测与分析，为临床诊断、预后、治疗提供了重要参考，也为将来更多基因相关研究奠定了基础。