新辅助放化疗联合或不联合PD-1抗体信迪利单抗治疗PMMR局部晚期直肠癌的随机临床试验

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新辅助放化疗 PD-1抗体 局部晚期直肠癌 信迪利单抗 完全缓解率

新辅助化放疗联合或不联合PD-1抗体信迪利单抗在pMMR局部晚期直肠癌中的作用：随机临床试验的结果

研究背景及意义

直肠癌（Rectal Cancer）的管理和器官保留一直以来具有相当大的挑战性，尤其在局部晚期直肠癌（Locally Advanced Rectal Cancer, LARC）病例中，由于解剖结构复杂、术后并发症发生率高、局部复发以及远处转移风险显著增加。传统上，LARC患者常接受基于氟嘧啶（Fluoropyrimidine）和奥沙利铂（Oxaliplatin）的新辅助化放疗（Neoadjuvant Chemoradiotherapy, NACRT），以降低局部复发风险。近年来，采用总新辅助治疗（Total Neoadjuvant Therapy, TNT）这一新兴疗法旨在提高临床完全缓解（Complete Clinical Response, CCR）率并提高器官保留策略的成功率。PD-1抑制剂的加入在dMMR（Mismatch-Repair Deficient）和高微卫星不稳定（MSI-H）直肠癌中取得显著效果。然而，在pMMR（Proficient Mismatch Repair）患者中，PD-1抗体单药疗效有限。因此，结合放疗的免疫检查点抑制剂（ICI）成为当前研究热点，已有多项小型单臂临床试验和随机对照试验（RCT）正在进行中。

研究来源

该研究由中国中山大学肿瘤防治中心的Xiao Wei-Wei和Chen Gong等人主导，发表于2024年9月的《Cancer Cell》杂志上。该团队在中山大学开展了一项II期随机临床试验，评估PD-1抗体信迪利单抗（Sintilimab）与NACRT联合治疗pMMR LARC患者的疗效和安全性。

研究方法

本研究采用单中心、开放标签、随机对照设计。纳入134名pMMR LARC患者，随机分配至NACRT治疗组（对照组）和NACRT+信迪利单抗治疗组（实验组）。主要研究终点为临床完全缓解（CR）率，实验组和对照组CR率分别为44.8%和26.9%，差异显著（p=0.031）。为探讨生物标志物的潜在预测作用，研究对治疗前后的肿瘤组织进行RNA测序，分析相关基因表达及免疫微环境变化。

研究流程与实验设计

  1. 患者入组及特征：从2020年6月至2022年7月，共有134例患者纳入研究，其中两组患者在性别、年龄、肿瘤分期等特征方面均衡分布。

  2. 治疗流程：实验组患者接受4个周期的奥沙利铂和卡培他滨化疗，并配合4剂信迪利单抗，所有患者均完成规定剂量的放疗。治疗依从性较高，94%的患者完成所有疗程。

  3. RNA测序分析：对实验组和对照组的肿瘤组织进行RNA测序，结果显示实验组治疗后肿瘤组织中CD8+T细胞、NK细胞等免疫细胞显著富集，提示免疫微环境受到积极调控。

研究结果

  1. 临床反应率：实验组CR率为44.8%，显著高于对照组的26.9%。在不同的PD-L1表达水平患者中，PD-L1 CPS≥2患者对实验治疗响应显著高于对照组。

  2. 免疫微环境分析：RNA测序显示，实验组患者在治疗后肿瘤组织中免疫得分及CD8+ T细胞显著增加。此外，PD-L1阳性表达与更高的肿瘤浸润性淋巴细胞相关，进一步支持该疗法的免疫激活机制。

  3. 耐药机制探索：进一步分析发现，非CR患者中PDGFA和IL2RG基因的高表达与治疗耐药密切相关，这些基因与免疫抑制型细胞的增加有关，为后续抗肿瘤药物的组合提供了潜在靶点。

不良反应与安全性

实验组患者大多数不良反应为1-2级，少数出现3-4级不良反应，包括粒细胞减少、腹泻和肝酶升高等。尽管有免疫相关不良反应，但整体耐受性良好，未出现治疗相关死亡。

研究结论

该II期RCT结果表明，PD-1抗体信迪利单抗联合NACRT显著提高pMMR LARC患者的CR率，并且具有可控的安全性。PD-L1的CPS评分有望成为预测该组合治疗效果的标志物，为后续个性化治疗提供指导。同时，PD-L1在免疫微环境中的活跃表达和高CPS患者在CR率上的显著提高表明该标志物在pMMR LARC中具有重要临床价值。

学术价值与展望

本研究首次通过RCT验证了PD-1抗体与NACRT联合治疗在pMMR LARC患者中的疗效，这为非dMMR直肠癌的免疫治疗带来新希望。通过RNA测序分析免疫微环境及耐药基因表达情况，有助于理解PD-1抑制剂与放疗的协同机制。未来应通过III期RCT进一步验证该结果，同时探索在NACRT中加入针对PDGFA和IL2RG靶点的抗肿瘤药物组合，以期进一步提高疗效。该研究为PD-1抑制剂在pMMR直肠癌中的应用提供了强有力的证据，具有重要的临床转化意义。

研究亮点

  1. 显著提高的CR率：信迪利单抗的加入将CR率提高至44.8%，相较于NACRT单独治疗的26.9%，显示出显著优势。
  2. PD-L1作为生物标志物的潜在预测价值：PD-L1的CPS评分为选择获益患者提供了参考，CPS≥2的患者在实验组中显示出更高的CR率。
  3. 耐药基因的发现与免疫微环境变化：研究揭示了PDGFA和IL2RG在治疗耐药中的作用，并且免疫微环境的调控为后续研究提供了方向。

未来研究方向

考虑到该研究为II期临床试验，未来需进一步开展多中心、III期随机对照试验，验证PD-1抗体在pMMR LARC患者中的疗效。同时，基于当前研究结果，可探索将抗血管生成药物或Treg抑制剂与PD-1抗体联合使用，以期获得更高的CR率。此外，不同放疗方案对免疫微环境的不同影响及其与ICI联合疗法的适应性，也值得深入研究。