Fusobacterium nucleatum促进微卫星稳定结肠直肠癌中的抗PD-1治疗

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Fusobacterium nucleatum促进微卫星稳定型结直肠癌的抗PD-1疗法

背景介绍

随着免疫检查点阻断（ICB）疗法的兴起，癌症治疗迎来新的曙光。然而，尽管PD-1靶向药物（如Pembrolizumab）被批准用于特定类型结直肠癌（CRC）患者的治疗，绝大多数（约85%）的CRC患者却无法从中获益，因为这些患者属于微卫星稳定（MSS）型，其对ICB疗法反应性差。当前面临的主要挑战是如何筛选出可能对ICB疗法有反应的MSS型CRC患者，同时亟需提高其治疗效果。

肠道微生物群被认为对宿主免疫系统有显著影响，并在ICB疗法的反应性中起重要作用。在结直肠癌的病理研究中，某些特定肠道菌群的富集被发现与肿瘤进展相关联。其中，牙龈卟啉单胞菌（Fusobacterium nucleatum，简称FN）是一种厌氧菌，被视为CRC的病原菌，其在CRC中的富集与肿瘤浸润淋巴细胞（TILs）密切相关。然而，FN在MSS型CRC中的免疫调节功能和对ICB疗法的影响尚不明确。

研究目的和来源

该研究由Xueliang Wang等人完成，主要作者包括来自香港中文大学、暨南大学、中山大学等机构的科学家，研究成果发表在《Cancer Cell》期刊上。研究团队旨在阐明FN在MSS型CRC患者中对PD-1单克隆抗体疗法的潜在调节机制，并探索FN及其代谢产物在反转CD8+ T细胞耗竭中的分子机制。

研究方法

研究通过多步骤实验评估FN及其代谢产物对抗PD-1疗效的影响。主要包括以下几个部分：

  1. 患者样本分析：研究招募了25例接受抗PD-1治疗的MSS型CRC患者，利用荧光原位杂交（FISH）检测其肿瘤组织中的FN相对丰度，评估FN丰度与患者无进展生存（PFS）和总生存（OS）的关系。

  2. 小鼠模型实验：研究团队利用无菌小鼠模型，通过将来自FN高丰度MSS型CRC患者的粪便微生物移植到无菌小鼠体内，验证FN在促进抗PD-1疗效中的作用。此外，通过使用人源化小鼠模型，评估了FN单独或结合抗PD-1治疗对MSS型CRC异种移植模型的影响。

  3. 代谢物作用机制研究：在免疫细胞水平，研究团队利用流式细胞仪和免疫组化（IHC）方法分析FN及其代谢产物对CD8+ T细胞的影响，尤其是PD-1表达的抑制效果，并使用无菌小鼠模型进一步验证FN是否通过其代谢产物丁酸盐（butyric acid）对抗PD-1疗法产生增效作用。

  4. 体外共培养系统：通过将MSS型CRC肿瘤类器官与自体外周血单个核细胞（PBMC）衍生的CD8+ T细胞共培养，验证FN及其丁酸盐是否能在体外环境中提高CD8+ T细胞的效应功能，最终提升抗PD-1治疗效果。

主要研究结果

研究的主要发现和实验数据如下：

  1. FN丰度与抗PD-1疗效的正相关：在接受抗PD-1治疗的MSS型CRC患者中，肿瘤组织中FN的高丰度与患者的PFS和OS呈正相关，表明高丰度FN可能为治疗反应的潜在预测因子。

  2. FN促进CD8+ T细胞的效应功能：FN通过其代谢产物丁酸盐作用于肿瘤浸润的CD8+ T细胞（CD8+ TILs），抑制PD-1的表达，并通过HDAC3/8-TBX21轴激活CD8+ T细胞的效应功能，从而缓解T细胞耗竭，恢复抗肿瘤免疫能力。

  3. 丁酸盐的代谢途径：FN分泌的丁酸盐作为HDAC3/8的抑制剂，在CD8+ T细胞中上调TBX21的转录激活，从而抑制PD-1表达，进一步加强抗PD-1疗效。研究证实，缺乏丁酸盐生成的FN突变株无法激活CD8+ T细胞，也无法增强抗PD-1疗效。

  4. FN与免疫微环境的相互作用：FN能够改变肿瘤免疫微环境（TME），提高CD8+ T细胞的浸润水平，使MSS型CRC从“免疫冷肿瘤”转变为“免疫热肿瘤”，进而提高抗PD-1治疗效果。

  5. 人体实验和人源化小鼠模型验证：在人体肿瘤类器官实验和人源化小鼠模型中，研究团队进一步证实了FN及其代谢产物丁酸盐通过PD-1抑制作用逆转T细胞耗竭，并增强抗肿瘤免疫反应，验证了FN在MSS型CRC中潜在的免疫治疗增效作用。

研究结论与价值

这项研究揭示了FN通过其代谢产物丁酸盐激活免疫反应的全新机制，为MSS型CRC提供了新的免疫治疗策略。具体而言，FN通过下调PD-1，激活CD8+ T细胞效应功能，使得对抗PD-1疗效的患者群体得以扩展。高丰度FN不仅可作为MSS型CRC抗PD-1疗法的潜在预测生物标志物，也展示了通过增加丁酸盐水平以提升免疫疗效的潜在应用价值。

研究表明，FN可能会成为抗PD-1疗法的有效增效因子，这一发现为MSS型CRC患者提供了新的治疗思路。在临床实践中，通过提高结直肠癌患者肠道中的丁酸盐水平，或许可以显著改善抗PD-1疗法的效果。这项研究同时也强调了微生物代谢产物在调控宿主免疫系统中的作用，为微生物疗法的开发提供了有力依据。

研究亮点

  • FN与免疫疗法的关系：FN富集能增强MSS型CRC患者对抗PD-1治疗的反应，突破了MSS型CRC对ICB疗法反应性差的瓶颈。
  • 新型代谢调控机制：FN分泌的丁酸盐通过抑制HDAC3/8，调节TBX21表达，从而减弱PD-1信号，增强CD8+ T细胞的抗肿瘤效应。
  • 临床转化潜力：FN高丰度可以作为抗PD-1疗效的潜在生物标志物，为制定个性化治疗方案提供了科学依据。

研究的局限性与展望

本研究的局限性包括：一是实验主要基于小鼠模型，需进一步通过临床试验验证FN对MSS型CRC患者抗PD-1疗效的提升效果；二是人源化小鼠可能无法完全重建人类免疫系统的多样性；三是FN菌株的异质性可能导致其在不同患者中的作用差异。

未来的研究可进一步探索FN其他代谢产物对免疫微环境的影响，并开发更精细的微生物代谢调控方法，以提高抗PD-1疗法的临床应用效果。