靶向SNRNP200诱导的剪接失调：糖酵解三阴性乳腺癌免疫治疗的新策略

背景

三阴性乳腺癌（TNBC）是乳腺癌中侵袭性最强的亚型，具有极高的复发率和病死率。尽管近年来针对TNBC亚型的研究取得了重要进展，包括通过代谢途径进行亚型划分（如脂代谢型、糖酵解型和混合型），但针对肿瘤代谢的治疗策略在实际应用中仍面临巨大挑战。现有药物如乳酸脱氢酶（LDH）抑制剂在糖酵解型TNBC中虽取得一定疗效，但其副作用对非肿瘤细胞（如基质细胞和免疫细胞）造成的损害，限制了其整体治疗效果。

RNA剪接是调控基因表达的重要机制，其在肿瘤代谢中的作用逐渐被揭示。一些研究显示，剪接体（spliceosome）组成成分的异常是肿瘤中剪接失调的主要原因，且特定剪接基因的调控能够选择性地诱导肿瘤细胞死亡，而不影响正常乳腺上皮细胞。因此，靶向RNA剪接有望成为TNBC治疗的突破点。

研究简介

这项研究由复旦大学上海癌症中心的杨文啸等人完成，文章发表于《Cell Discovery》。通过分析465例TNBC患者的多组学数据（包括转录组、蛋白质组和代谢组），研究揭示了糖酵解型TNBC中广泛存在的RNA剪接失调及剪接体丰度的显著升高，进一步确认了SNRNP200在糖驱动的代谢重编程中的关键作用。

研究表明，SNRNP200通过剪接代谢关键酶（如GAPDH、ALDOA和GSS）的编码基因，调控乳酸和谷胱甘肽的生成，导致肿瘤的免疫逃逸。通过设计反义寡核苷酸（ASO）靶向SNRNP200，不仅抑制了肿瘤代谢，还显著增强了抗PD-1免疫治疗的效果。

研究流程与方法

数据整合与剪接体分析

研究团队结合转录组、蛋白质组和代谢组数据，发现TNBC中RNA相关蛋白（尤其是RNA剪接相关蛋白）显著上调。通过主成分分析（PCA）和t-SNE降维分析，进一步明确糖酵解型TNBC（MPS2亚型）表现出独特的RNA剪接特征。这些特征包括核心剪接体基因的显著高表达，尤其是U5 snRNP组件中的SNRNP200。

SNRNP200功能验证

研究通过基因共表达网络分析（WGCNA），发现SNRNP200与糖酵解代谢显著相关。在高糖条件下，SNRNP200的蛋白水平显著升高，其通过乙酰化修饰（位于K1610位点）保护其免于蛋白酶体降解。剪接调控实验显示，SNRNP200通过增强具有弱5’剪接位点的代谢酶编码基因的RNA剪接，促进乳酸和谷胱甘肽的生成。

在体外和体内实验中，SNRNP200敲低显著抑制了糖酵解型TNBC细胞的增殖，并诱导了细胞凋亡。使用ASO靶向SNRNP200，不仅有效降低其表达水平，还显著抑制了肿瘤生长。

SNRNP200与免疫微环境的关系

乳酸和谷胱甘肽在调控免疫微环境中扮演重要角色。高乳酸水平促进Tregs的PD-1表达，而谷胱甘肽则维持Tregs功能，进而削弱抗PD-1治疗效果。研究发现，ASO-SNRNP200治疗降低了肿瘤中的乳酸和谷胱甘肽水平，显著增强了CD8+ T细胞的活性，同时抑制了Tregs的免疫抑制功能。

结合抗PD-1抗体治疗后，小鼠模型中的肿瘤增长显著受抑，同时CD8+ T细胞的干扰素-γ和颗粒酶B表达增加，而Tregs的FOXP3和PD-1表达降低，进一步验证了ASO-SNRNP200与免疫治疗的协同效应。

临床意义与未来展望

研究表明，糖酵解型TNBC中SNRNP200的高表达可作为免疫治疗反应的负性预测因子。此外，ASO-SNRNP200联合抗PD-1治疗在提升糖酵解型TNBC治疗效果方面展现了巨大潜力。相比传统的代谢抑制药物，ASO-SNRNP200对正常细胞的影响较小，具有更高的选择性和安全性。

未来的研究应聚焦以下方向： 1. 临床验证：在大规模患者队列中验证SNRNP200的临床预测价值及ASO治疗的效果。 2. 机制深化：探索其他剪接体组件与代谢途径的相互作用，进一步揭示RNA剪接在癌症代谢重编程中的复杂网络。 3. 个性化治疗：根据患者的代谢和剪接特征，开发针对不同亚型TNBC的精准治疗策略。

总结

本研究揭示了RNA剪接与代谢重编程之间的复杂联系，首次将SNRNP200鉴定为糖酵解型TNBC中代谢失调和免疫逃逸的核心驱动因子，并提出了ASO-SNRNP200联合免疫治疗的创新方案，为TNBC的治疗开辟了新路径。