急性缺血性卒中血管内治疗后应用硝酸甘油的神经保护作用：探索性随机对照研究

2024-11-23 Sat
基于硝酸甘油的急性缺血性卒中神经保护研究：一项探索性的随机对照试验综述背景与研究目的急性缺血性卒中（Acute Ischemic Stroke, AIS）是全球范围内致残和死亡的主要原因之一。尽管现代血管内治疗（Endovascular Therapy, ET）显著提高了血管再通率和患者预后，但仍有相当比例的患者未能恢复到卒中前的功能基线。AIS患者的大血管闭塞（Large Vessel Occlusion, LVO）相关死亡率仍高达15.3%，而再通后的功能独立率仅为46%。这种再通效果与临床预后之间的差距，促使研究者探索有效的辅助神经保护策略，以进一步优化患者的长期预后。
硝酸甘油（Glyceryl Trinitrate, GTN）作为一氧化氮（Nitric Oxide, NO）的外源供体，其潜在的神经保护作用在动物模型中已有初步证据。然而，传统经皮或舌下给药的GTN方式未能在临床试验中证明其改善AIS功能预后的显著效果。近期研究表明，通过中脑大脑中动脉模型的动脉内给药可能是更快速、更有效的方式。本研究旨在评估动脉内硝酸甘油在ET后AIS患者中的安全性、可行性及潜在疗效。
论文来源与研究设计本文由Zhe Cheng、Jie Gao、Yuchuan Ding等研究者完成，分别隶属于北京市首都医科大学附属潞河医院和美国Wayne State University医学学院等机构。论文于2023年10月在线发表于《Neurotherapeutics》期刊，为一项探索性单中心随机对照试验。
本研究（AGAIN试验）在2021年5月至2022年1月间开展，纳入了符合条件的AIS患者，主要评估硝酸甘油动脉内给药在ET后的安全性及初步疗效。研究注册于“中国临床试验注册中心”（ChiCTR2100045254），并通过北京市潞河医院伦理委员会批准。
研究方法1. 研究对象与分组试验纳入40名符合以下标准的AIS患者：
- 年龄18至80岁；
- 前循环大血管闭塞并接受ET；
- 卒中发病至穿刺时间小于6小时；
- NIHSS（国家卫生研究院卒中量表）评分为6-25，ASPECT（卒中早期CT评分）为6-10。
患者随机分为实验组和对照组，各20例。实验组接受800微克硝酸甘油动脉内注射，对照组接受相等体积的生理盐水。两组均遵循标准卒中管理指南。
2. 干预措施硝酸甘油经动脉导管注入，在血管再通后的3分钟内开始给药，持续10分钟。对照组在相同时间点通过导管注入等量生理盐水。
3. 观察指标主要安全性终点：症状性颅内出血（Symptomatic Intracranial Hemorrhage, SICH）的发生率。
次要安全性终点：死亡率、低血压、神经学恶化、感染及其他并发症。
次要疗效终点：90天功能独立率（改良Rankin评分0-2）、梗死体积变化、NIHSS评分及血液NOx（硝酸盐和亚硝酸盐）水平。
研究结果1. 安全性评估两组SICH发生率相同（5.0%），且未观察到显著差异的死亡率（5.0%对5.0%）或低血压等并发症。这表明硝酸甘油的动脉内给药在该患者群体中是安全的。
2. 疗效评估硝酸甘油组在以下指标中显示出改善趋势，但未达到统计学显著性：
- 90天功能独立率为75.0%（对照组为65.0%）。
- 平均梗死体积较对照组减少（33.2ml对38.9ml）。
此外，硝酸甘油组在给药2小时后NOx水平显著高于对照组（26.2μmol/L对18.0μmol/L，P<0.05），提示该方式能快速提高NO生物利用度。
讨论1. 硝酸甘油的神经保护机制一氧化氮通过抑制氧化应激和炎症反应，在脑缺血-再灌注（Ischemia-Reperfusion, I/R）损伤中发挥关键保护作用。GTN作为NO供体，能够有效扩张血管，减少脑梗死体积并改善功能预后。然而，给药剂量和途径显著影响其保护效果。本研究验证了动脉内给药的可行性，这可能是优化NO供体疗效的关键。
2. 局限性与展望本研究为单中心小样本试验，主要目的是探索硝酸甘油动脉内给药的安全性。未来需开展多中心、大样本随机对照试验，以进一步验证其疗效，并优化剂量和给药时机。此外，不同卒中机制（如动脉粥样硬化与血栓栓塞）对GTN反应可能存在差异，需进一步研究。
结论与意义AGAIN试验表明，硝酸甘油动脉内给药是一种安全且可行的AIS辅助治疗手段。尽管本研究未能提供充分的疗效证据，但其为未来更大规模试验奠定了基础，并提示硝酸甘油可能通过提高NO水平改善卒中患者的功能预后。本研究为AIS患者的神经保护策略提供了重要的探索方向，具有重要的临床和科学意义。