奥瑞利珠单抗在原发性进展型多发性硬化症中的有效性：多中心、回顾性真实世界研究

2024-11-23 Sat
奥瑞利珠单抗对原发性进展型多发性硬化的疗效：一项多中心、回顾性真实世界研究背景和研究动机多发性硬化（Multiple Sclerosis, MS）是一种慢性、复杂、炎症性和退行性脱髓鞘疾病，主要影响中枢神经系统（CNS），可导致脊髓、脑干、视神经、小脑及大脑的神经功能障碍。原发性进展型多发性硬化（Primary Progressive MS, PPMS）是MS的一种少见亚型，占患者总数的10%-15%，其特点是从疾病初期即呈进行性恶化，通常伴随显著的运动障碍、小脑共济失调及脑干症状。这种疾病类型被认为是一种高度致残且尚未被充分满足的医疗需求。
尽管近年来MS的治疗方法不断进步，但针对PPMS患者，特别是那些疾病活动性较低或持续时间较长的患者，现有治疗方法对减缓残疾进展的效果仍有限。奥瑞利珠单抗（Ocrelizumab）是一种重组人源化单克隆抗体，能够选择性靶向表达CD20的B细胞，在其开发之初就显示了对PPMS患者的治疗潜力。然而，此前的ORATORIO III期临床试验仅针对年龄55岁以下、扩展残疾状态量表（EDSS）评分不超过6.5的患者，关于年龄较大或病程更长的患者疗效研究尚属空白。
本研究的主要目的是在真实世界条件下，探讨奥瑞利珠单抗在不符合ORATORIO试验标准的PPMS患者中的临床疗效。
研究方法本研究由意大利多个MS治疗中心联合开展，采用回顾性多中心设计，收集了2017年5月至2022年6月期间接受奥瑞利珠单抗治疗的PPMS患者数据。这些患者数据来源于意大利多发性硬化注册中心（Italian MS Registry）以及MA30130计划中的患者资料库。
患者分组与数据分析分组依据：根据是否满足ORATORIO试验的纳入标准，患者被分为两组：
ORATORIO组：满足标准（如年龄18-55岁，EDSS评分3.0-6.5，病程短于规定时间）。
非ORATORIO组：未满足上述标准。
数据统计：
纳入标准包括成年患者，接受至少4次治疗，且至少有3次EDSS评估记录。
使用Kaplan-Meier法评估12个月和24个月时EDSS评分恶化的累积风险。
使用Cox比例风险模型分析影响残疾进展的因素。
主要研究结果基线特征和分布本研究共纳入589名患者，其中149名（25.3%）属于ORATORIO组，440名（74.7%）为非ORATORIO组。非ORATORIO组患者的平均年龄更大（52.1岁 vs. 42.4岁，p < 0.001），病程更长（157.2个月 vs. 68.4个月，p < 0.001）。
残疾进展风险整体分析：
在12个月和24个月时，ORATORIO组和非ORATORIO组患者的EDSS评分恶化概率无显著差异（p > 0.05）。
非ORATORIO组中，年龄超过65岁的患者显示出更高的残疾进展风险（HR=2.51，95% CI 1.07–3.65，p = 0.01）。
分层分析：
年龄超过65岁的患者在治疗12个月和24个月时，EDSS评分恶化的比例显著高于其他年龄组（43.6% vs. 9.5%，p < 0.001）。
病程超过10年的患者与病程较短患者相比，在残疾进展方面无显著差异（p > 0.05）。
疾病活动性：
患者是否存在临床复发或MRI活动性对治疗效果无显著影响。
多因素分析通过Cox回归分析，年龄是独立的预测因子。年龄超过65岁的患者发生残疾进展的风险显著增加，而EDSS评分和病程对进展风险无显著影响。
研究意义和价值科学价值：
研究首次在真实世界条件下验证了奥瑞利珠单抗在不符合ORATORIO标准的PPMS患者中的疗效，填补了相关研究空白。
提供了关于年龄、病程及疾病活动性对治疗效果影响的新见解，为今后制定更广泛的治疗指南提供依据。
临床应用价值：
研究结果表明，奥瑞利珠单抗可能在65岁以下、无论是否满足ORATORIO标准的PPMS患者中带来益处。
对于年龄较大的患者，应谨慎权衡治疗的风险和收益，特别是考虑到免疫衰老（immunosenescence）可能导致疗效下降。
局限性与未来方向：
由于研究为回顾性设计，可能存在选择偏倚。
EDSS评分的局限性（如对认知功能及上肢活动评估不足）提示需要探索更全面的疗效评估指标。
建议未来开展前瞻性研究，特别是在年龄较大的患者中评估奥瑞利珠单抗的长期安全性和疗效。
总结奥瑞利珠单抗作为第一个被批准用于治疗PPMS的疾病修正疗法，在真实世界数据中显示出良好的疗效和潜在的应用价值。本研究建议扩大其适用范围至部分不符合ORATORIO标准的患者，尤其是在65岁以下的患者中。未来研究应进一步验证其在老年患者中的安全性和疗效，以优化个性化治疗策略。