可切除肢端黑色素瘤的新辅助溶瘤病毒OrienX010与托瑞帕利单抗联合治疗的Ib期研究

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新辅助溶瘤病毒OrienX010联合抗PD-1抑制剂特瑞普利单抗治疗可切除肢端黑色素瘤：I期b临床试验

背景

肢端黑色素瘤（Acral Melanoma, AM）是一种侵袭性较强的黑色素瘤亚型，在中国人群中发病率较高，占黑色素瘤病例的约40%。尽管近年来黑色素瘤的治疗取得了一定进展，但现有的免疫疗法对AM的疗效有限，且缺乏有效的新辅助治疗方案。AM独特的低肿瘤突变负荷（TMB）和免疫抑制状态使其对单一抗PD-1治疗反应率低，生存期较短。

近年来，新辅助免疫治疗被认为比单纯术后辅助治疗更能诱导强大的免疫应答，改善患者的无病生存期（DFS）和总生存期（OS）。溶瘤病毒治疗则通过改造“免疫冷”肿瘤微环境为“免疫热”状态，为免疫检查点抑制剂（ICI）的协同治疗提供可能性。然而，AM对目前溶瘤病毒单药疗效仍较为有限，因此本研究结合溶瘤病毒OrienX010（ORI）和抗PD-1抑制剂特瑞普利单抗（TORI）以探讨其在可切除AM中的疗效和安全性。

来源与研究方法

本文由北京大学肿瘤医院研究团队完成，发表在2024年的《Signal Transduction and Targeted Therapy》。研究是一项单中心、开放标签、I期b临床试验（ClinicalTrials.gov NCT04197882），旨在评估ORI和TORI的联合治疗方案作为新辅助治疗的有效性和安全性。研究的主要终点包括影像学及病理学反应率，次要终点包括1年和2年无复发生存率（RFS）、无事件生存率（EFS）及安全性。

研究设计

研究共纳入30例确诊为III期或IV期可切除AM患者，接受了12周的新辅助治疗（每两周一次ORI局部注射和TORI静脉注射），随后进行手术切除，术后给予特瑞普利单抗辅助治疗1年。主要实验流程包括影像学和病理学评估、术后肿瘤组织分析以及随访RFS和EFS。

特殊技术与实验

  1. 溶瘤病毒OrienX010的设计：ORI基于Ⅰ型单纯疱疹病毒（HSV-1）改造，删除了ICP34.5、ICP47和ICP6基因，同时插入了人粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）基因，以增强免疫细胞募集和肿瘤抗原呈递能力。
  2. 数据分析与技术手段：包括使用PET/CT进行影像学评价、病理标志物（如TIL和TLS）的组织学分析，以及基于Olink技术的血清细胞因子和趋化因子测定。

研究结果

患者特征

患者中位年龄为57岁（21-72岁），47%为男性。研究样本中，40%为III期B，47%为III期C，13%为IV期M1a。

主要疗效

  1. 病理学反应率：在接受手术的27名患者中，总病理反应率为77.8%，其中14.8%达到病理完全缓解（PCR），18.5%接近病理完全缓解，44.5%部分病理反应。
  2. 影像学反应率：根据RECIST 1.1标准，总影像学反应率为36.6%。
  3. 无复发生存率：1年和2年RFS分别为85.2%和81.5%，显著高于以往AM的辅助治疗数据（RFS 14.8至26个月）。
  4. 无事件生存率：1年和2年EFS分别为83%和73%。

安全性

所有患者均发生治疗相关不良事件（TRAE），但大多数为1-2级（83.3%）。4例患者（13.3%）发生3级不良事件，主要包括软组织感染和神经病变。

生物标志物与病理评估

治疗后，病理响应患者的肿瘤组织中TILs和TLS显著增加（分别为95.2% vs. 50.0%，p=0.006；70.6% vs. 16.7%，p=0.022），表现出更强的免疫激活状态。血清分析显示，ORI和TORI联合治疗显著增加了多种促炎细胞因子（如IFN-γ、CXCL10和IL-12）的分泌，提示该方案可能通过多种免疫机制提高ICI的敏感性。

影像学评估的局限性

虽然PET/CT用于术后随访和分期效果显著，但本研究未发现影像学指标与病理反应及生存期的相关性，反映出影像学评估在新辅助治疗中的有限作用。

讨论与意义

本研究首次证实ORI和TORI联合新辅助治疗在AM中具有高病理反应率和优异的2年RFS，与目前以切除后辅助治疗为主的传统疗法相比展示了明显的生存优势。这一方案利用溶瘤病毒改造肿瘤微环境，使AM对ICI治疗的敏感性提高，为肢端黑色素瘤提供了一种新的治疗思路。

此外，与现有的溶瘤病毒单药治疗（如T-VEC）的结果相比，ORI和TORI的联合方案展现了显著的疗效提升（如2年RFS从29.5%提升至81.5%）。未来，大规模、多中心随机对照试验将是验证这一联合疗法潜力的关键。

研究局限性

  1. 样本量小，随访时间有限。
  2. 缺乏与其他联合疗法的直接对比（如PD-1联合CTLA-4抑制剂）。

总结

本研究为AM的免疫治疗提供了新的可能性，展示了溶瘤病毒和ICI的协同作用。尽管当前研究仍处于初期阶段，但其显著的疗效和良好的安全性提示这一方案具有广泛的临床应用前景。未来需进一步探索个体化治疗策略，以优化AM的治疗效果。