达雷珠单抗治疗时代，FISH 检测在 AL 淀粉样变患者中的细胞遗传异常预后影响研究综述

背景介绍

免疫球蛋白轻链淀粉样变性（AL淀粉样变）是一种由病变浆细胞产生的轻链蛋白在组织中沉积引发多器官功能障碍的罕见疾病。然而，其临床表现的异质性和复杂的分子病理学给治疗和预后评估带来了巨大挑战。近年来，以抗CD38单克隆抗体达雷珠单抗（Daratumumab, DARA）为核心的联合方案（如Dara-VCD，即与硼替佐米-环磷酰胺-地塞米松联合治疗）获得重大突破，显著提高了患者的血液学完全缓解率和器官反应率，并延长了无事件生存期。但仍有约20%的患者未能获得“非常好的部分缓解（VGPR）”或更佳疗效，这提示在DARA治疗时代重新评估预后相关因素的必要性。

细胞遗传学通过荧光原位杂交技术（FISH）检测在浆细胞疾病的预后评估中发挥了重要作用。然而，与多发性骨髓瘤中FISH的预后意义被广泛研究不同，AL淀粉样变中FISH异常的数据依然有限。尤其在DARA治疗时代，尚不清楚各类细胞遗传异常是否仍对患者的疗效及生存有显著影响。为此，本研究旨在对DARA一线治疗患者队列中FISH检测的细胞遗传异常进行系统评估，以验证其临床预后价值。

论文出处和研究单位

本研究由包括Columbia University、Mayo Clinic、Heidelberg University等7家国际学术机构的知名专家联合完成，于2024年12月19日发表在国际权威血液学杂志《Blood》上。论文的共同第一作者为Rajshekhar Chakraborty博士和Saurabh Zanwar博士，资深作者为Suzanne Lentzsch博士和Eli Muchtar博士。

研究方法和设计

本研究为回顾性多中心队列研究，纳入来自3个国家7家医疗机构的283例新诊断的系统性AL淀粉样变患者。研究的关键纳入标准包括确诊为轻链型AL淀粉样变并接受以达雷珠单抗联合方案（Dara-VCD或Dara-VD）为一线治疗。研究排除在一线治疗期间接受其他临床试验治疗的病例。全组患者在基线时进行FISH检测，评估常见的细胞遗传异常，包括t(11;14)、+1q（1q染色体的扩增/增益）、高二倍体、多发性骨髓瘤高危易位（HR translocations），以及染色体13q缺失和17p缺失。

研究的主要终点是基于不同细胞遗传亚组的血液学完全缓解率（Heme-CR）、VGPR或更好的比例（VGPR or better），以及血液学事件无进展生存期（heme-EFS）。次要分析包括器官反应（心脏和肾脏）及总生存期（OS）的差异。

统计学方法包括Kaplan-Meier法计算生存率、Cox比例风险模型进行单变量和多变量分析。

主要研究结果

细胞遗传异常的分布与患者特征

FISH数据分析显示，最常见的异常是t(11;14)（53.4%）、13q缺失（28.9%）和+1q（22.3%）。同时，45例+1q患者中，82.2%表现为三拷贝（增益，gain[1q]），17.8%为四拷贝及以上（扩增，amp[1q]）。患者的基线临床特征显示，携带+1q异常的患者更倾向于高克隆负荷，包括更高的基线轻链差值（dFLC ≥ 18 mg/dL）和骨髓浆细胞比例（BMPC ≥10%）。

血液学和器官反应

在240例可评估患者中，44.2%达到血液学完全缓解（Heme-CR），而75.4%达到VGPR或更好。然而，+1q的存在显著影响了疗效：携带+1q的患者Heme-CR率仅为30.2%，明显低于无此异常的患者（47.9%，P=0.022）；同样，VGPR或更好的比例也显著降低（64.2% vs. 79%，P=0.033）。器官反应（心脏和肾脏）方面，不同细胞遗传亚组之间差异不显著。

生存分析

在中位随访时间19.5个月后，全组患者的中位Heme-EFS为49.6个月，总生存率（OS）仍未达到。值得注意的是，+1q的存在与显著不良的Heme-EFS相关：携带+1q的患者中位Heme-EFS仅为14.3个月，而无+1q的患者中位Heme-EFS未达到（P=0.006）。此外，高二倍体异常的患者Heme-EFS同样显著缩短（20.0个月 vs. 51.2个月，P=0.024）。

多变量Cox回归分析显示，+1q（HR=2.02，95% CI: 1.13-3.59, P=0.016）、心功能纽约心脏协会分级（NYHA IV级，HR=26.99, P<0.001）和基线NT-proBNP >8500 pg/mL（HR=2.35, P=0.012）是Heme-EFS的独立不良预后因素。

t(11;14)的预后价值变化

在DARA治疗时代，t(11;14)并未表现出显著的不良预后影响，患者的Heme-EFS和OS与无此异常者相当。这一发现与以往基于硼替佐米时代的研究观察完全相反，提示DARA可能中和了t(11;14)原有的负面作用。

研究的意义与展望

本研究首次在国际多中心大样本患者中系统验证了细胞遗传异常在DARA治疗时代的预后影响，具有重要意义：
1. +1q的独特作用：研究证实，+1q不仅与不良的Heme-CR和VGPR相关，同时也是Heme-EFS的独立不良预后因素，对于高危患者的识别和早期干预具有指导意义。 2. t(11;14)的治疗敏感性：随着DARA的使用，t(11;14)不再是不良预后因子，这一改变强调了靶向治疗对细胞遗传影响的重要调节作用。 3. 未来研究需求：建议在未来的试验中纳入更多+1q患者，以探索新型免疫治疗策略在这一亚组中的改善潜力。同时，随着随访时间延长，基于FISH分析的长期生存数据也将补充全面预后评估。

本研究为AL淀粉样变患者的精准分层治疗方案提供了重要参考，推进了治疗策略的个体化设计。