基于CD26靶向和HSP90抑制的磁性纳米平台用于衰老细胞的凋亡和铁死亡介导的清除

学术背景

随着人口老龄化的加剧，衰老细胞（senescent cells）的积累被认为是衰老和年龄相关疾病的重要标志。衰老细胞不仅与组织功能衰退有关，还被认为是抗癌治疗的副作用之一，可能导致药物耐药性和治疗失败。因此，选择性诱导衰老细胞死亡的药物（senolytics）成为抗衰老和抗癌研究的热点。然而，第一代senolytics存在局限性，如脱靶效应和系统毒性。为了解决这些问题，研究人员开始设计靶向性更强的senolytics，尤其是基于纳米技术的senolytics（nanosenolytics）。本文旨在开发一种基于磁性纳米颗粒（magnetic nanoparticles, MNPs）的多功能纳米平台，通过靶向衰老细胞表面标志物CD26并结合HSP90抑制剂17-DMAG，实现对衰老细胞的选择性清除。

论文来源

本文由Maciej Wnuk、Susel Del Sol-Fernández等作者共同完成，研究团队来自多个研究机构，包括波兰和西班牙的科研单位。论文于2025年发表在《ACS Biomaterials Science & Engineering》期刊上，题为“Design of a Magnetic Nanoplatform Based on CD26 Targeting and HSP90 Inhibition for Apoptosis and Ferroptosis-Mediated Elimination of Senescent Cells”。

研究流程与结果

1. 研究设计

本研究设计了一种多功能纳米平台，由氧化铁纳米颗粒（MNPs）组成，表面功能化修饰了抗CD26抗体，并负载了HSP90抑制剂17-DMAG（MNP@CD26@17D）。该平台旨在靶向并清除氧化应激诱导的衰老人成纤维细胞（WI-38和BJ细胞）以及抗癌药物诱导的皮肤鳞状细胞癌A431细胞。

2. 纳米平台的合成与功能化

• MNPs的合成：通过热分解法合成了涂覆油酸（oleic acid, OA）的氧化铁纳米颗粒（MNP@OA），平均尺寸为13.2±1.3 nm。
• 水相转移：使用两亲性聚合物PMAO将疏水性MNPs转移到水相中，形成MNP@PMAO。
• 功能化与药物负载：通过EDC/NHS化学将链霉亲和素（streptavidin, STV）连接到MNPs表面，并用PEG 750 Da钝化剩余活性基团。随后，将生物素修饰的CD26抗体与MNPs结合，形成MNP@CD26。最后，将HSP90抑制剂17-DMAG负载到MNPs上，形成MNP@CD26@17D。

3. 纳米平台的表征

• 物理化学特性：通过透射电子显微镜（TEM）、傅里叶变换红外光谱（FT-IR）和热重分析（TGA）对MNPs的尺寸、形状、表面化学和有机含量进行了表征。
• 药物负载效率：通过紫外-可见光谱法测定17-DMAG的负载效率约为30%。

4. 纳米平台的生物学效应

• 衰老细胞的靶向与清除：研究发现，CD26在氧化应激诱导的衰老成纤维细胞和抗癌药物诱导的衰老皮肤癌细胞中表达显著增加。MNP@CD26@17D能够有效靶向并清除这些衰老细胞。
• 细胞死亡机制：MNP@CD26@17D在衰老细胞中诱导了双重反应：早期（2小时）以凋亡为主，晚期（24小时）以铁死亡为主。铁死亡可能通过铁蛋白自噬（ferritinophagy）执行，表现为铁蛋白自噬标志物NCOA4水平升高和铁蛋白池减少。

5. 生物相容性测试

• 溶血实验：MNP@CD26@17D在24小时内未引起人红细胞溶血，表明其具有良好的生物相容性。

结论与意义

本研究成功开发了一种基于CD26靶向和HSP90抑制的磁性纳米平台，能够有效清除衰老细胞。该平台通过诱导凋亡和铁死亡双重机制发挥作用，为抗衰老和抗癌治疗提供了新的策略。此外，该纳米平台具有良好的生物相容性，为其临床应用奠定了基础。

研究亮点

1. 靶向性强：通过CD26抗体精确靶向衰老细胞，减少了对正常细胞的副作用。
2. 双重机制：通过凋亡和铁死亡双重机制清除衰老细胞，提高了治疗效果。
3. 生物相容性好：纳米平台在体外实验中表现出良好的生物相容性，为其临床应用提供了可能。

其他有价值的信息

本研究还揭示了CD26在抗癌药物诱导的衰老癌细胞中的表达增加，为CD26作为衰老标志物的广泛应用提供了新的证据。此外，铁死亡机制的发现为衰老细胞的清除提供了新的研究方向。