小脑-橄榄体神经元群体活动编码小鼠和患者的特发性震颤频率

研究背景

特发性震颤（Essential Tremor, ET），是一种以动作震颤为主要特征的常见运动障碍，影响约20%的老年人口。震颤的频率和强度是ET的一些核心特征。然而，目前对震颤频率编码的神经机制仍然缺乏了解，致使现行的治疗方法在许多患者中效果并不理想，大约有一半的患者对目前的药物治疗没有反应，外科手术如深部脑刺激（DBS）虽然初步效果较好，但通常会产生治疗耐受。

近年来，研究表明小脑的突触修剪缺陷和攀爬纤维的过度生长会导致增强的小脑振荡和ET震颤。然而，确定震颤频率的具体神经编码机制仍不明确。这一研究空白使得对ET更有效的治疗缺乏理论依据。

论文来源

这篇论文的主要作者是Yi-Mei Wang等，研究团队主要来自National Taiwan University和Columbia University等机构。本研究发表于《Science Translational Medicine》杂志，于2024年5月15日发布。

研究流程

研究采用了grid2dupe3小鼠模型以及人体实验，通过体内电生理技术、光遗传学和运动追踪相结合的方法，探索了震颤频率是否以及如何在olivo-cerebellum（下橄榄体-小脑）神经活动中编码。

研究步骤

步骤一：神经群体活动的检测

研究首先通过植入深层或表面电极的体内电生理技术结合同时的运动追踪，检测到20 Hz的震颤和关联的振荡活动在运动皮层、下橄榄核、小脑皮层、深小脑核和丘脑中。

步骤二：振荡的传播路径研究

通过将麻醉剂利多卡因注入小鼠的丘脑，发现虽然抑制了小鼠的震颤和运动皮层的振荡，但小脑依然存在振荡活动，表明小脑内振荡可能不直接参与震颤的生成。同时，使用利多卡因注入小脑皮层、小脑深核或下橄榄核发现，消除这些区域的活动可停止大脑-小脑的振荡和震颤，暗示olivocerebellum回路是震颤频率相关振荡的来源。

步骤三：神经元的频率编码研究

通过记录grid2dupe3小鼠的单一神经元活动、电场潜力和运动学数据，研究发现不同神经元的发放频率与震颤频率不匹配。但通过向量强度频谱分析得出，当所有神经活动线性加总时，向量强度的频谱峰值逐渐集中在20 Hz，对应于小脑的振荡频率和震颤频率。

步骤四：光遗传学验证

通过对表达人源化Channelrhodopsin-2 (ChR2) 的小鼠进行光遗传学刺激，在20 Hz频率下的DCN（深小脑核）神经元刺激可立即引发20 Hz的电路振荡和震颤。类似地，13 Hz的刺激也能引发小脑和震颤频率的精确调控，验证了震颤频率是由神经群体活动通过光遗传学强制调节生成的。

步骤五：频率的颤振肢体与人类患者研究

在ET患者进行的DBS实验同样证明，尽管DBS可有效抑制震颤症状，但并未消除小脑的振荡活动。通过对小脑的跨颅交变电流刺激（tACS），在个体震颤频率附近进行固定频率的刺激发现，小脑的这种频率调节能稳定或不稳定震颤，验证了小脑在震颤频率编码中的作用。

主要结果

• 振荡活动检测：小脑、大脑以及丘脑等区域都能检测到与震颤相关的振荡活动。
• 振荡的传播路径：小脑的振荡活动在丘脑抑制后依然存在，暗示下橄榄体-小脑回路是震颤频率的主要来源。
• 神经元频率编码研究：单一神经元难以对震颤频率进行编码，但神经群体的同步活动在频率编码中扮演重要角色。
• 光遗传学验证：由光遗传学产生的特定频率的小脑振荡能够精确地生成相应的震颤频率。
• 人体实验：DBS抑制震颤症状但未消除小脑振荡，tACS调节小脑能有效调控震颤频率。

研究结论

本研究证实了震颤频率在下橄榄体-小脑回路中是通过神经元同步活动编码的。这一机制不仅存在于小鼠模型中，也在ET患者中得到了验证。深部脑刺激和跨颅交变电流刺激进一步确认，小脑的振荡活动在震颤频率的生成和调控中起核心作用。

研究意义与应用

该研究不仅揭示了震颤频率的神经编码机制，还开辟了新的治疗途径。通过对神经群体活动的调控，有望开发出更为精准有效的治疗方法，改善现存治疗耐受性等问题。同时，也为其他运动障碍的研究提供了重要的理论基础和实验手段。