ImmunoTAR：整合性优先排序癌症免疫治疗的细胞表面靶点
癌症是全球范围内导致死亡的主要原因之一。尽管近年来免疫治疗取得了显著进展，如嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）疗法和抗体药物偶联物（ADCs）的成功应用，但如何有效识别癌症特异性表面蛋白靶点仍然是当前研究的重大挑战。表面蛋白靶点的识别对于开发精准且低毒的免疫疗法至关重要。现有的技术，如RNA测序和蛋白质组学，虽然能够帮助研究人员分析这些靶点，但仍然缺乏系统化的方法来优先选择最合适的免疫治疗靶点。
为此，来自Children’s Hospital of Philadelphia、Drexel University、BC Cancer Research Institute等机构的科研团队开发了一种名为ImmunoTAR的计算工具，旨在通过整合多种公共数据库的数据，系统化地优先选择免疫治疗靶点。该工具不仅能够帮助研究人员更高效地筛选出潜在的靶点，还能加速新型免疫疗法的开发进程。该研究成果于2025年发表在Bioinformatics期刊上。
研究背景
癌症免疫治疗通过激活患者自身的免疫系统来攻击癌细胞，近年来取得了显著的成功。尤其是CAR-T细胞疗法和ADCs，在治疗血液系统恶性肿瘤和部分实体瘤中展现了强大的疗效。然而，这些疗法的成功依赖于对癌症特异性表面蛋白的精准识别。理想的免疫治疗靶点应具备以下特征：在癌细胞中高表达、在正常组织中低表达、具有明确的表面定位以及功能上与肿瘤相关。
现有的技术，如RNA测序和质谱分析，虽然能够帮助研究人员识别这些靶点，但由于数据的复杂性和多样性，如何系统地评估和优先选择这些靶点仍然是一个难题。为了解决这一问题，研究团队开发了ImmunoTAR，旨在通过整合用户提供的RNA测序或蛋白质组数据，结合多个公共数据库的定量特征，生成每个基因作为免疫治疗靶点的评分。
研究方法
ImmunoTAR的开发与工作流程
ImmunoTAR是一个基于R语言开发的工具，其主要目标是通过整合用户提供的癌症RNA测序或蛋白质组数据，结合多个公共数据库的定量特征，生成每个基因作为免疫治疗靶点的评分。该工具的数据库涵盖了正常组织表达、蛋白质定位、生物学注释以及试剂/治疗可用性等四大类数据。具体来说，ImmunoTAR整合了来自GTEx（Genotype-Tissue Expression）、EVO-DEVO（哺乳动物器官发育项目）、CIRFESS（细胞外和表面研究交互资源）、Compartments、UniProt、DepMap、Gene Ontology（GO）、Therapeutic Target Database（TTD）等数据库的数据。
ImmunoTAR的工作流程分为三个主要步骤：
- 生成基因-特征数据矩阵：从用户提供的表达数据中提取每个基因的摘要特征，并结合公共数据库的定量特征，生成基因-特征数据矩阵。
- 应用项目分析参数：对数据矩阵进行重新缩放和缺失值处理，并应用非线性归一化（curving）和特征权重，生成最终的特征值。
- 计算基因评分：通过加权平均计算每个基因的最终评分，并生成包含所有特征值和基因评分的表格。
优化与验证
为了优化ImmunoTAR的参数，研究团队使用了一个涵盖12种儿童癌症表型的蛋白质组数据集，并采用多癌症优化和表型特异性优化两种策略。通过比较默认参数和优化参数的评分，研究团队发现多癌症优化参数在多个表型中表现更为稳定，显著提高了算法的平均精确度评分（MAP score）。
为了验证ImmunoTAR的有效性，研究团队在多个癌症数据集上进行了测试，包括多发性骨髓瘤（MM）、尤文肉瘤（EWS）和神经母细胞瘤（NBL）。结果显示，ImmunoTAR不仅能够有效识别已知的免疫治疗靶点，还能发现新的潜在靶点。
研究结果
多癌症优化参数显著提升算法表现
通过多癌症优化策略，ImmunoTAR在12种儿童癌症表型中的平均MAP评分显著提高了27倍。特别是B细胞非霍奇金淋巴瘤和神经母细胞瘤的MAP评分分别达到了37%和32%。尽管表型特异性优化参数在特定表型中表现更好，但其在跨表型应用中的表现不如多癌症优化参数。
ImmunoTAR在多发性骨髓瘤中的应用
在多发性骨髓瘤（MM）的表面蛋白质组数据中，ImmunoTAR成功识别了多个已知的免疫治疗靶点，如ITGA4、ITGB7和FLVCR1。这些靶点与MM的细胞粘附、迁移和侵袭密切相关，且在正常组织中的表达受限。此外，ImmunoTAR还识别了多个新的潜在靶点，进一步验证了其在不同癌症表型中的广泛适用性。
ImmunoTAR在尤文肉瘤中的应用
在尤文肉瘤（EWS）的表面蛋白质组数据中，ImmunoTAR不仅成功验证了已知的靶点如ENPP1和CDH11，还发现了新的潜在靶点CADM1。CADM1在多种肿瘤类型中均有表达，且与骨癌的生物学功能密切相关。尽管CADM1在某些正常组织中也有表达，但研究表明其作为靶点的毒性较低，具有较高的临床应用潜力。
ImmunoTAR在神经母细胞瘤中的应用
在神经母细胞瘤（NBL）的表面蛋白质组数据中，ImmunoTAR成功识别了已知的靶点如L1CAM、ALK、NCAM1和CD276，并发现了新的潜在靶点DLK1。DLK1在NBL细胞中表达较高，且与肿瘤细胞的未分化状态密切相关。近期的一项研究也验证了DLK1作为NBL免疫治疗靶点的潜力，进一步证明了ImmunoTAR的有效性。
讨论与结论
ImmunoTAR作为一种优先选择癌症免疫治疗靶点的工具，通过整合用户提供的RNA测序和蛋白质组数据，结合多个公共数据库的定量特征，提供了全面且系统化的靶点评估方法。该工具在多种癌症表型中的验证表明，其能够有效识别已知的免疫治疗靶点，并发现新的潜在靶点，具有广泛的适用性。
尽管ImmunoTAR在靶点优先选择方面表现出色，但其仍依赖于用户提供的高质量数据，且靶点的验证仍需进一步的实验研究。未来的研究可以进一步扩展ImmunoTAR的功能，如整合免疫肽组学数据和双靶点识别策略，以进一步提高其在癌症免疫治疗中的应用价值。
ImmunoTAR的开发为癌症免疫治疗靶点的识别提供了一种高效且系统化的工具，有望加速新型免疫疗法的开发进程，为癌症患者带来更多治疗选择。