衰老诱导的 MCPH1 核转移激活坏死和损害造血干细胞功能的研究

研究背景

造血干细胞老化与多种血液疾病的风险增高有关，而DNA损伤是推动造血干细胞老化的一个重要因素。然而，其背后的分子机制尚未完全理解。最新研究表明，微脑蛋白（MCPH1）在小鼠造血干细胞核与细胞质中具有不同的功能作用，它在核内维持基因组稳定性，在细胞质中通过与磷酸化RIPK3结合来阻止坏死。随着衰老的进行，MCPH1从细胞质转移到核内，从而减少了其在细胞质中的含量，并导致坏死的激活及造血干细胞功能的恶化。

研究来源

该研究由Hanqing He、Yuqian Wang、Baixue Tang、Qiongye Dong、Chou Wu、Wanling Sun与Jianwei Wang等人完成，归属于中国医学科学院，清华大学，北京大学深圳医院和首都医科大学宣武医院。研究结果发表于《Nature Aging》杂志2024年4月版。

研究方法

研究者采用了小鼠造血干细胞作为研究对象。通过竞争性移植实验、造血干细胞增殖能力的外展评估以及RNA序列分析等方法，系统地探究了MCPH1在小鼠造血干细胞老化过程中的功能作用。此外，还通过免疫共沉淀实验探究了MCPH1与RIPK3的相互作用，并通过突变体分析了其抑制坏死的能力。

主要结果

在体外实验中，研究者发现缺失MCPH1的造血干细胞增殖能力严重受损。在体内实验中，通过转移含有MCPH1突变的造血干细胞到受体小鼠中，观察到重建能力受到严重影响，并表现出向骨髓细胞系的分化偏向。通过RNA测序分析发现，缺失MCPH1的造血干细胞在转录水平上激活了骨髓增殖基因同时抑制了造血干细胞特征基因的表达。

进一步的实验表明，MCPH1在造血干细胞中抗对坏死的作用与其结合RIPK3有关。MCPH1通过C端的BRCT结构域与RIPK3结合，抑制其激活。此外，随着细胞老化或DNA损伤，MCPH1发生核转移，导致坏死相关基因在细胞质中的激活，显著增加老龄细胞中的细胞死亡。

结论与价值

该研究为我们提供了造血干细胞老化的一种新的分子机制，即MCPH1介导的坏死的激活，为揭示衰老背后的分子过程提供了新的见解。研穀所揭示的_MCPh1在细胞质和核内不同功能角色及其核转移的调控机制，可能也适用于其他类型的干细胞老化和衰老相关性疾病，为开发潜在的治疗和延缓老化的干预措施提供了新的可能性。