精确肿瘤学治疗中综合基因组分析的时效性对晚期非小细胞肺癌患者治疗选择和结果的关联研究

引言

晚期非小细胞肺癌（advanced non–small-cell lung cancer, ANSCLC）作为一种高致死率的恶性肿瘤，其治疗方法的选择直接影响患者的总生存率。因此，分子标志物在治疗选择中的作用变得越来越重要，如今基因组学已经成为第一线（1L）和第二线（2L）治疗选择的重要组成部分。对于携带致癌驱动基因（如EGFR[外显子19/外显子21的常见缺失/突变]、BRAF V600E、MET-外显子14跳跃、以及ALK、ROS1、RET和NTRK的融合基因）的患者，针对这些驱动基因的靶向治疗已经被批准用于1L治疗。进一步，诸如KRAS G12C、EGFR外显子20插入和HER2突变等发现也促使了2L治疗的批准。然而，及时而全面的生物标志物检测是决定匹配靶向治疗机会的关键。

目前，许多晚期非小细胞肺癌患者仍然无法及时获得综合基因组分析（comprehensive genomic profiling，CGP）的测试结果。虽然除了PD-L1免疫组织化学外没有其他基因组检测的患者可以通过CGP指导他们的1L治疗选择，但获得及时CGP测试结果的患者较少。本文基于这一背景，探讨了及时CGP结果对晚期非小细胞肺癌患者治疗选择和疗效结果的影响。

研究来源

该研究由Jeff Yorio, MD, Katherine T. Lofgren, PhD, Jessica K. Lee, MS, Khaled Tolba, MD, Geoffrey R. Oxnard, MD, Alexa B. Schrock, PhD, Richard S.P. Huang, MD和 Lorraine Brisbin, MS撰写，并发表于Journal of Clinical Oncology Precision Oncology上。论文的DOI是https://doi.org/10.1200/po.23.00292。

研究方法

研究设计与流程

该研究利用了来自Flatiron Health（FH）和Foundation Medicine（FMI）的临床基因组数据库（CGDB）的真实世界数据，分析了来自美国约280家癌症诊所（约800个治疗点）的患者数据。研究总体包含2694例在2017年5月至2022年9月期间接受1L治疗的晚期非小细胞肺癌患者，这些患者在接受FMI组织CGP测试并在FH网络中接受治疗。

本研究通过回顾性分析患者的电子健康记录（EHR）数据，并与FMI综合CGP测试的基因组数据通过去标识的，确定性的匹配进行链接。研究采用的样本来自合适的组织样本，DNA通过适配连接的文库进行杂交捕获，平均覆盖度>550x，涵盖315或324个与癌症相关的基因及28或36个基因的选定内含子。

数据收集和实验步骤

研究主要包含两个步骤：首先是通过FMI CGP测试进行基因组分析，其次是1L治疗选择的分类与统计。在CGP测试中，从40微米的福尔马林固定的石蜡嵌入（FFPE）组织切片中提取DNA，并进行基础置换、短插入/缺失、拷贝数变化和重排的分析，计算肿瘤突变负荷（TMB）。其次，通过免疫组化（IHC）检测PD-L1的表达。

研究将1L治疗分为精确治疗或经验治疗。精确治疗包括针对基因突变的靶向治疗和精确免疫检查点抑制剂（ICPI）治疗，其中基因突变包括EGFR、BRAF、KRAS等。经验治疗则不考虑分子或基因组结果，主要包括化疗或化疗结合ICPI。

统计分析

生存率的分析采用Kaplan-Meier方法以及Cox比例风险模型。研究定义了实际世界的总体生存率（RWOS）和治疗中断的实际世界时间（RWTTD）。

研究结果

主要发现

研究表明，与那些在进行1L治疗之初并未及时获得CGP测试结果的患者相比，及时获得CGP测试结果的患者在采用匹配的靶向治疗和精确ICPI治疗方面的比例显著增加（分别增加了14个百分点）。同样，ALK/EGFR/RET/ROS1阳性患者在采用无效ICPI治疗方面减少了31个百分点。此外，及时获得CGP测试结果的患者在实际世界的治疗中断时间（中位数10个月，相比之下为3.9个月）和治疗花费上也表现出明显优势（每名ALK/EGFR/RET/ROS1阳性患者减少$13,659.37)。

然而，在实际世界的总体生存率方面（中位数32个月vs 29个月），两组患者的差异并未显示出统计学上的显著性。

关键数据详细解释

研究结果通过多种图表和数据表进行展示，明确了治疗选择和CGP测试时间的关联。例如，在那些1L治疗之前获得CGP结果的患者中（n = 1666），35%的患者接受了精确治疗；而在治疗之后获得CGP结果的患者中（n = 1028），仅有6.7%的患者接受了精确治疗，90%的患者接受了经验治疗。

对于不锯确切结果就开始1L治疗的患者中，有11%检出了具有靶向治疗潜力的基因突变，这其中包括KRAS G12C（11%）、EGFR突变（5.4%）等。

结论

及时进行综合基因组分析（CGP）对提高晚期非小细胞肺癌患者的治疗质量和成本效益具有显著作用。这项研究强调了在1L治疗选择中获取全面基因组信息的重要性，表明及时CGP与更长的治疗中断时间和减少无效ICPI治疗花费有关。研究结果显示，尽管在RWOS方面没有显著差异，但CGP在指导1L治疗选择中的临床价值不容忽视。

研究意义

这项研究展示了基因组分析在晚期非小细胞肺癌治疗中不可或缺的角色，强调了及时CGP对治疗决策和患者预后的重要性，支持在标准治疗中融入全面的基因组分析，以实现更为精准的肿瘤治疗。该研究的结论对未来的癌症治疗策略和政策制定具有重要参考价值。