肿瘤患者的雷戈非尼治疗：TAPUR研究的结果报告

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雷戈非尼 BRAF变异 肿瘤 抗肿瘤活性 TAPUR研究

Regorafenib在BRAF突变实体肿瘤患者中的应用：TAPUR研究结果总结

背景介绍

BRAF基因属于细胞质丝氨酸-苏氨酸激酶家族，通过激活丝裂原活化蛋白激酶信号通路（MAPK），调节细胞增殖和存活。BRAF突变可导致其异常活化，促进肿瘤生成。BRAF突变分为三类：I类为V600位点突变，Ras非依赖性激活单体；II类突变为Ras非依赖性激活二聚体；III类是激酶缺陷性突变，促进CRAF激活。BRAF突变常见于黑色素瘤（约40%）、甲状腺癌、结直肠癌（CRC）、非小细胞肺癌（NSCLC）和胆管癌。

Regorafenib是一种小分子多靶点酪氨酸激酶抑制剂，能靶向ABL、DDR2、EGFR、EPHA2、FGFR、KIT、PDGFR、PTK5、RAF、RET、SAPK2、TIE2、TRKA和VEGFR等蛋白，综合作用于血管生成、肿瘤发生和细胞增殖。它已被美国食品药品监督管理局（FDA）批准用于治疗转移性CRC、胃肠道间质肿瘤（GIST）和肝细胞癌（HCC）。

研究来源

本研究由Vaibhav Sahai、Michael Rothe、Pam K. Mangat、Elizabeth Garrett-Mayer、Vijay Suhag、Elie G. Dib等人共同完成，作者分别隶属于密歇根大学Rogel癌症中心和美国临床肿瘤学会（ASCO）等多家机构。研究发表于2024年2月21日的《JCO Precision Oncology》杂志，DOI为https://doi.org/10.1200/po.23.00527。

研究目的与方法

研究目的

本研究旨在评估商用靶向药物Regorafenib在携带BRAF基因变异的晚期癌症患者中的抗肿瘤活性。研究分析了一组携带BRAF基因变异的实体肿瘤患者在接受Regorafenib治疗后的效果。

研究方法

TAPUR研究是一项开放标签、非随机性的II期单篮子试验，目的是评估已获FDA批准但用于其他适应症的靶向药物在特定基因变异晚期癌症患者中的效果。

研究流程

  1. 受试者选择与分组：纳入Measurable Disease（可测量疾病，根据RECIST v.1.1标准）、Eastern Cooperative Oncology Group 表现状态评分（ECOG PS）为0-1、器官功能适当且无其他标准治疗选择的患者。研究主要终点是16周以上稳定疾病（SD161）的疾病控制率（DC）。

  2. 基因检测与治疗方案：使受试者符合入组标准需进行临床实验室改进修正法案（CLIA）认证的基因检测。所有患者接受每日一次160mg的口服Regorafenib，治疗周期为每28天治疗21天。

  3. 数据分析：使用单侧精确二项检验评估结果，并提供主要终点的单侧90%置信区间（CI）。次要终点包括客观反应率（OR）、无进展生存期（PFS）、总体生存期（OS）、反应持续时间、稳定疾病持续时间及安全性。

数据收集与评价

从2016年6月到2021年6月，共招募了28名患者，这些患者携带BRAF突变且有12种不同的肿瘤类型。所有患者都符合疗效评估标准。DC率使用精确单侧二项检验进行评估，次要终点使用Kaplan-Meier曲线估算PFS和OS分布。

主要研究结果

疾病控制及反应率

  • 疾病控制率（DC）：DC率为21%（90% CI，12到100）。
  • 客观反应率（OR）：OR为7%（95% CI，1到24）。

未达预设临床活性标准：对于15% DC率的零假设，P值为0.24，未能拒绝零假设。

不良反应

  • 有8名患者出现与Regorafenib相关的3级不良反应或严重不良反应，其中包括高血压、疲劳、低钠血症、贫血、便秘等。

生存期及病程

  • 中位无进展生存期（PFS）：8周（95% CI，8到15）。
  • 中位总体生存期（OS）：28周（95% CI，17到41）。

结论与讨论

本研究显示，Regorafenib未能达到预设的临床活性标准。然而，观察到部分患者尤其是那些携带BRAF II类和III类突变的患者有疾病控制反应，这表明有进一步研究该药物的必要性，特别是在现有FDA批准的BRAF抑制剂仅对BRAF I类突变（特别是V600E位点）有效的情况下。

研究亮点与意义

  • 研究亮点：该研究首次以大规模基因检测为基础，系统性评估了Regorafenib在多种BRAF突变实体肿瘤患者中的疗效。
  • 科学与应用价值：该研究对后续探索Regorafenib及其组合疗法在BRAF突变特定类型肿瘤患者中的潜在应用具有重要指导意义。

限制与建议

本研究样本量较小，未设对照组，患者肿瘤类型多样，使得难以对特定肿瘤类型的疗效得出定论。此外，Regorafenib作为多靶点抑制剂可能导致特异性较低，为此需进一步探讨其与其他信号通路抑制剂联合的治疗效果。

尽管Regorafenib未满足预设疗效标准，本研究为进一步研究及优化BRAF II类和III类突变肿瘤治疗提供了重要参考。